Étude du rôle de la lamine A dans le vieillissement des cellules immunitaires[V

Le noyau des cellules joue un rôle clé : il protège le génome, c’est-à-dire l’ensemble du matériel génétique, et assure la stabilité de la cellule. Des protéines maintiennent la structure du noyau et protègent ainsi l’ADN. Avec l’âge, cette fonction de protection semble s’affaiblir, mais ses conséquences sur le vieillissement et sur l’immunité restent encore mal comprises. Dans une maladie génétique rare appelée progéria, une mutation bien identifiée produit une protéine défectueuse, qui déforme le noyau, provoque des dommages à l’ADN et entraîne un vieillissement accéléré des cellules. Cette maladie reproduit de façon exacerbée certains mécanismes naturels du vieillissement normal. L’étude de cette mutation permet ainsi d’explorer le rôle du gène sain — c’est-à-dire non muté — dans le vieillissement physiologique. Notre projet vise à comprendre comment les altérations du noyau influencent le vieillissement des cellules de Langerhans, des cellules immunitaires de la peau qui agissent comme des sentinelles. Elles détectent les microbes et préviennent le reste du système immunitaire. Avec l’âge, leur nombre et leur efficacité diminuent, ce qui contribue à la fragilité accrue de la peau et à la baisse des défenses contre les infections. Ce projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes fondamentaux du vieillissement et à identifier de nouvelles stratégies pour préserver la santé immunitaire de la peau. À long terme, ces découvertes pourraient également éclairer la compréhension de la progéria et inspirer de nouvelles pistes pour un vieillissement en meilleure santé.

Ce projet cherche à comprendre comment le vieillissement altère le fonctionnement du système immunitaire et, plus largement, la santé des cellules au cours du temps. Le noyau protège le matériel génétique et contribue à la stabilité de l’ensemble de l’organisme. Avec l’âge, ce rôle protecteur semble s’affaiblir. Une forme anormale de protéine nucléaire, appelée progérine, est produite en excès dans la progéria, une maladie génétique rare où les enfants présentent un vieillissement très rapide, qui amplifie les mécanismes du vieillissement normal. Le projet vise à mieux comprendre comment des défauts du noyau fragilisent les cellules immunitaires et contribuent à l’affaiblissement progressif des défenses de l’organisme. Pour cela, des souris génétiquement modifiées sont utilisées. Certaines produisent de la progérine et présentent un vieillissement accéléré ; d’autres sont dépourvues de certains types de cellules immunitaires. Nous observerons comment les cellules du système immunitaire se répartissent dans le corps, en particulier dans la moelle osseuse, et comment elles réagissent à la présence de progérine. Ces expériences détermineront si certaines cellules aggravent ou limitent les effets du vieillissement pathologique. Dans un second volet, le projet s’intéresse plus spécifiquement à un type de cellules immunitaires, les cellules de Langerhans, qui sont les sentinelles de la peau. Avec l’âge, leur nombre et leur efficacité diminuent, ce qui contribue à rendre la peau plus vulnérable aux infections et à ralentir la cicatrisation. En utilisant des modèles de souris dans lesquels le noyau de ces cellules est altéré, le projet cherche à comprendre comment ces modifications affectent leur survie et leur fonctionnement. En combinant l’étude de la progérine et celle des cellules de Langerhans, ce projet fait le lien entre des mécanismes de vieillissement accéléré et le vieillissement naturel du système immunitaire. À long terme, ces recherches pourraient aider à trouver de nouvelles façons de renforcer les défenses immunitaires, de réduire certaines inflammations chroniques et d’améliorer la santé des personnes âgées, tout en apportant des pistes pour une meilleure prise en charge des enfants atteints de progéria.

Dans un premier lot d’animaux, les souris vigiles recevront un traitement, à raison d’une injection par jour pendant 5 jours (durée du geste < 3 min par jour). Dans un second lot d’animaux, les souris vigiles recevront un traitement, à raison d’une injection par jour pendant 5 jours (durée du geste < 3 min par jour). Une semaine après, les souris anesthésiées (environ 5 min) recevront une injection locale de botox dans l'oreille (durée < 2 min). Dans un troisième lot d’animaux, les souris vigiles recevront un traitement, à raison d’une injection par jour pendant 5 jours (durée du geste < 3 min par jour). Une semaine après, les souris seront anesthésiées (environ 5 min) pour recevoir un traitement par application cutanée tous les deux jours pendant 14 jours (1 min/jour). Dans un quatrième lot d’animaux, une peinture cutanée sera appliquée aux souris anesthésiées (environ 5 min), 1 fois au cours de l'expérience, (durée < 1 min).

Dans le cadre de ce projet, certaines souris recevront des traitements localisés sur la peau, comprenant de la toxine botulique, de la vitamine D et un traceur fluorescent qui permet de suivre les cellules immunitaires. Ces produits sont appliqués à faibles doses et de manière contrôlée. Les effets pouvant être observés sont mineurs et temporaires. La toxine botulique peut provoquer une légère sensibilité ou une petite baisse de mobilité au niveau de la zone traitée, qui disparaît en moins d’une semaine. L’application de vitamine D ou du traceur fluorescent peut entraîner une irritation modérée de la peau – un léger épaississement, une rougeur ou des démangeaisons – mais ces signes restent réversibles une fois le traitement arrêté. Dans certains cas, les animaux peuvent montrer un peu d’inactivité ou une courte perte de poids, selon leur sensibilité individuelle. Les souris progéria utilisées dans ce projet porteront uniquement une copie de la mutation, ce qui retarde l’apparition des signes de Progéria et en réduit la sévérité. Dans ce contexte, le phénotype de vieillissement accéléré ne se manifeste généralement qu’à partir de 8 à 9 mois, et non en début de vie. Les nuisances attendues sont principalement liées à ce vieillissement prématuré tardif : amaigrissement progressif, diminution de l’activité, altération de la qualité du pelage et éventuellement troubles locomoteurs modérés.

Tous les animaux seront mis à mort à la fin de l’expérience pour des analyses post-mortem.

La souris de laboratoire est l’animal le plus utilisé pour étudier le fonctionnement du système immunitaire. Chez elle, il est possible d’observer en détail comment les cellules réagissent face à une infection ou à une stimulation. Sa particularité est qu’on peut modifier certains de ses gènes pour comprendre précisément le rôle qu’ils jouent dans la défense de l’organisme. Grâce à ces atouts, la souris est devenue un modèle de référence pour la recherche sur l’immunité, et il n’existe aujourd’hui aucune alternative qui permette d’obtenir des résultats aussi complets. Les souris progeria offrent un levier translationnel puissant pour comprendre et traiter le vieillissement pathologique. Elles développent ainsi, en quelques mois, des signes rappelant ceux des patients : retard de croissance, fragilité des os, problèmes cardiovasculaires. Cela permet aux chercheurs d’observer de près comment la maladie évolue dans l’organisme et de tester de nouveaux traitements dans des conditions contrôlées, avant d’envisager des essais chez l’être humain. Les expériences seront réalisées chez la souris à des étapes bien précises de la vie, afin de garantir un système immunitaire pleinement fonctionnel. Chez les souris dites « jeunes adultes » (environ deux à trois mois), la peau est mature et fonctionne de manière stable. Cela permet d’étudier le comportement des cellules de Langerhans dans un tissu déjà formé. Les modèles génétiques permettent de reproduire des effets du vieillissement uniquement dans le système immunitaire, alors que le reste de l’organisme reste jeune, ce qui aide à mieux identifier les causes du vieillissement immunitaire. Pour le modèle progéria, les animaux seront étudiés lorsque leur système immunitaire est mature, mais avant que la maladie ne provoque des atteintes trop sévères. Les premières manifestations de vieillissement apparaissant à l’âge adulte, les souris seront suivies à partir de 6–7 mois, puis incluses dans les expériences lorsque ces signes sont visibles sans que l’organisme ne soit trop affaibli.