Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-08-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-887991)
3 696 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Chaque animal subit une chirurgie d’implantation d’une tumeur, l’administration de virus oncolytiques et de chimiothérapies ou d’anticorps jusqu’à cinq fois par semaine pendant trois semaines, jusqu’à huit prélèvements sanguins et autant de séances d’imagerie sous anesthésie, pour tester des combinaisons antitumorales sur cinq modèles de cancer. Le porteur indique que les injections répétées, la chirurgie et l’anesthésie peuvent provoquer douleur, perte de poids, ulcérations et parfois la mort de l’animal. Les retombées pour les patients, une meilleure prise en charge et un allongement de la survie, sont renvoyées au conditionnel et au long terme, tandis qu’il affirme qu’aucun modèle in vitro ne reproduit ces réponses et conclut à la nécessité de la souris.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Selon l’OMS pas moins de 15 millions de décès sont dus au cancer dans le monde chaque année soit presque 1 décès toutes les 2 secondes. Bien qu’il y ait eu de grands progrès dans la mise au point de médicaments contre le cancer, la recherche pour la mise au point de médicaments plus performants permettant de prolonger la durée de vie des patients atteints de cancer reste plus que jamais une urgence. L’objectif de notre projet est d’évaluer l’activité anti-tumorale de nos virus oncolytiques chez la souris. Les virus oncolytiques étudiés auront été modifiés et sélectionnés pour leurs propriétés anti-tumorales vis-à-vis des tumeurs dans des tests cellulaires adaptés. Les cancers du pancréas, de la vessie, de l’ovaire et les métastases hépatiques d’origine colique font partie des cancers majeurs en France. Le but du projet est d’évaluer sur cinq modèles orthotopiques murins de cancer l’activité anti-tumorale combinée de substances anti tumorales (chimiothérapies ou anticorps) et de virus oncolytiques exprimant différents gènes thérapeutiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les progrès scientifiques de ces dernières années sur la compréhension de la croissance tumorale ont permis d’ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. La mise au point de ces nouveaux médicaments n’est possible qu’en passant par des modèles animaux adaptés. Les bénéfices portent sur la mise au point des traitements plus efficaces dans le cas de cancers chez l’homme. A court du terme, ces bénéfices porteront sur l’amélioration de la prise en charge des patients atteints de cancer et à long terme sur l’allongement de la survie des patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet les animaux seront soumis aux interventions suivantes : Procédures chirurgicales sous anesthésie et analgésie pour induction d’un modèle de cancer adapté pour l’étude (durée d’environ 30 à 40 minutes), Administration du ou des candidats médicaments sur animal vigile ou anesthésié (5 fois maximum par semaine pendant 3 semaines, durée de quelques secondes) avec un mimimum de 3 heures entre chaque substance. Prélèvements de sang effectués au maximum 8 fois et espacés d’une semaine (durée 2 minutes maximum). La technique d’imagerie de fera sous anesthésie gazeuse (maximum 8 fois espacées de 3 jours minimum, durée d’environ 10 à 15 min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré toute l’attention portée aux évaluations in vitro, nous ne pouvons pas exclure la survenue d’effet secondaire des médicaments. Ils peuvent survenir sous la forme d’une perte de poids, des troubles gastro-intestinaux ou des troubles du comportement. Les injections répétées peuvent être une source de stress et de douleur pour l’animal. De même, les injections répétées peuvent parfois engendrer une induration ou très rarement une ulcération au niveau des sites d’injection. De plus, l’acte chirurgical peut induire une hémorragie et le recourt aux anesthésies peut poser des problèmes cardio-respiratoires et entrainer la mort de l’animal. Enfin, les micro-prélèvements de sang sont réalisés dans la veine caudale latérale, à l’extrémité de la queue, sur les animaux vigiles et non contraints. Ces prélèvements (maximum 8 espacés d’une semaine), d’une durée de 1 à 2 min, provoquent une douleur transitoire et peuvent être stressants pour quelques animaux qui sont libres de manifester leur impatience ou inconfort. De plus, même si cela n’a jamais été observé, et en dépit des précautions prises, il reste possible qu’une inflammation locale apparaisse ou qu’une nécrose des tissus et/ou une infection se développent.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Toutes les souris de ce projet seront mises à mort soit après atteinte d’un point limite, soit à la fin de l’étude pour le prélèvement de tissus. En raison des modèles et de l’utilisation de virus oncolytiques, ces animaux ne peuvent être réutilisés, replacés ou adoptés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude de l’activité anti-tumorale d’un virus candidat médicament nécessite l’utilisation d’un modèle intégré faisant intervenir la pharmacocinétique et la biodistribution des chimiothérapies et des virus. Il n’existe pas de modèle in vitro tenant compte des réponses vis à vis des virus oncolytiques et des chimiothérapies dans différents tissus et tumeurs solides. Le modèle immuno compétent nous permettra, par la suite, de tester l’efficacité du virus dans des modèles où le système immunitaire n’est pas altéré. Le modèle immunodéficient permet de tester l’efficacité du virus sur les tumeurs humaines.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La réalisation de ces procédures par un technicien rompu à ces manipulations, et la standardisation du protocole garantissent une bonne reproductibilité et permet de réduire le nombre d’animaux. Le nombre d’animaux par groupe est choisi selon des contraintes statistiques et des tests statistiques seront utilisés sur les données obtenues. L’expérience pourra être répétée afin de valider les résultats obtenus. Afin de limiter le nombre d’animaux utilisés, cette expérience de validation se concentrera uniquement sur les virus dont la réponse est statistiquement différente du groupe contrôle. Cette deuxième expérience, avec des effectifs adaptés, sera conçue en concertation avec notre service biostatistique. Il est prévu l’utilisation de 3696 souris pour l’évaluation dans 5 modèles orthotopiques, avec 6 virus et 2 substances à activité anti-tumorale par procédure.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Seuls les virus oncolytiques +/- substances à activité anti-tumorale présentant le meilleur rapport efficacité/non toxicité in vitro seront étudiés in vivo. Seuls les virus ne risquant pas d’induire une souffrance chez l’animal seront testés dans ce projet. Durant l’étude in vivo, nous portons une attention particulière au bien-être de l’animal. Les animaux sont hébergés en groupes sociaux afin de réduire le stress et un enrichissement (coton ou papier kraft) du milieu est prévu dans chaque cage avec eau et nourriture ad libitum. Nous veillons à limiter l’angoisse et la souffrance des animaux, en surveillant l’apparition d’éventuels effets secondaires occasionnés par les traitements et en appliquant le cas échéant des critères d’interruption de l’expérimentation en fonction de l’aspect clinique des animaux. Des points limites ont été établis pour permettre de soustraire l’animal à la souffrance. Lors de la chirurgie, les animaux seront sous anesthésies locale et générale et sous analgésie. L’analgésie sera poursuivie 24h après la chirurgie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un modèle de référence en oncologie, avec de multiples modèles expérimentaux disponibles. De nombreux outils permettant de caractériser les réponses immunitaires sont disponibles dans cette espèce. Des souris immuno compétentes et immuno déficientes seront utilisées. Animaux âgés entre 6 et 9 semaines lors de l’injection des cellules tumorales (avec un âge plus avancé il y a un risque de prise tumorale moins homogène).