Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-09-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-077253)
Greffées de cellules tumorales dans la rate au cours d’une chirurgie de vingt-cinq minutes, puis suivies par imagerie sous anesthésie, 191 souris vont être utilisées, dont 161 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une partie reçoit trois injections de chimiothérapie par semaine pendant deux semaines. L’objet est d’évaluer un médicament commercialisé depuis 2001 pour une maladie héréditaire du foie, l’ORFADIN, contre le cancer du pancréas métastatique, les résultats devant être intégrés à un brevet protégeant cette nouvelle indication. Le porteur indique que l’usage d’anti-inflammatoires et de morphiniques est « proscrit » dans ce protocole parce qu’ils modifient le métabolisme tumoral, la seule réponse prévue à la douleur étant alors la mise à mort de l’animal, par dislocation cervicale.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ORFADIN est un médicament utilisé en clinique depuis 2001 pour le traitement d’une maladie héréditaire du foie engendrée par la dégradation incomplète de la tyrosine, un acide aminé apporté par les protéines alimentaires. Des travaux de l’équipe montrent que la voie de dégradation de la tyrosine par les cellules métastatiques est exacerbée et qu’elle est essentielle à leur survie et à leur expansion (in vitro). Le but de ce projet est d’évaluer l’efficacité de l’inhibition de la dégradation de la tyrosine par l’ORFADIN et/ou de l’apport de tyrosine par l’alimentation (i.e. régime déficient en tyrosine) dans le traitement du cancer du pancréas avec des métastases. Ce projet comportera 3 objectifs : Obj. 1 : Evaluer l’efficacité de l’ORFADIN associé ou non à la chimiothérapie, le FOLFIRINOX (abréviation FFX utilisée dans la suite de la saisine) dans le traitement des métastases du foie : – administré seul l’ORFADIN prolonge-t-il l’effet de la chimiothérapie sur les métastases, – combiné à la chimiothérapie est-il plus efficace que la chimiothérapie, – si ce schéma thérapeutique est poursuivi par l’administration d’ORFADIN, maintient-on l’effet anti-métastatique du traitement combiné ? – combiné à un régime sans tyrosine, le traitement combiné ORFADIN+chimiothérapie est-il plus efficace ? Obj. 2 : Evaluer l’efficacité de l’ORFADIN associé ou non au FFX dans le traitement des tumeurs primaires pancréatiques. Les 3 questions posées dans l’objectif 1 seront adressées afin d’évaluer l’efficacité des différents schémas thérapeutiques sur la progression/régression de la tumeur pancréatique. Obj. 3 : Etude de la toxicité de l’ORFADIN. Les modèles expérimentaux utilisés seront des souris développant des métastases du foie (Obj.1 et 3) et des souris développant des tumeurs pancréatiques (Obj. 2 et 3).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Cette étude pré-clinique a pour but de confirmer l’efficacité de l’ORFADIN associé ou non au FFX dans le traitement des cancers pancréatiques avec des métastases et d’évaluer la toxicité de ce traitement combiné. Les résultats obtenus permettront seront inclus dans le brevet visant à protéger l’utilisation de l’ORFADIN pour le traitement du cancer pancréatique avec des métastases. Elle permettra également de proposer un essai clinique aux patients atteints de cancer pancréatique avec des métastases, qui sont actuellement inéligibles à la chirurgie, seul traitement curatif disponible en clinique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris de la procédure 1 seront soumises à une procédure chirurgicale de greffes de cellules tumorales dans la rate, une seule procédure chirurgicale par souris sera effectuée. Cette procédure chirurgicale durera 25 min max. (temps d’endormissement, chirurgie et réveil de l’animal). Les souris traitées au FOLFIRINOX recevront 3 injections par semaine de cette combinaison de chimiothérapie et ce pendant 2 semaines. La durée de ce geste est de 1-2 min. Le suivi de l’évolution des métastases du foie par de l’imagerie en bioluminescence a une durée estimée par animal de 15 min (temps d’endormissement, imagerie et réveil de l’animal).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances subies par les animaux sont pour la procédure 1 : avant l’acte chirurgical : contention et injections sous-cutanées d’antalgique et d’anesthésique local qui peuvent générer un léger stress ; au cours de l’acte chirurgical : l’anesthésie gazeuse peut engendrer une hypothermie et une détresse respiratoire si elle est mal contrôlée ; en post-chirurgie : des complications post-opératoires (rupture des points de sutures, infection de la plaie) peuvent survenir et engendrer de la douleur qui doit être rapidement prise en charge ; les animaux devront être isolés de leurs congénères ce qui génère un stress. Pour les procédures 1 et 2, les nuisances au cours du développement de la tumeur primaire et des métastases sont les suivantes : douleur, perte de poids, mobilité réduite, apparences et/ou comportements anormaux, celles-ci sont grâce à notre expertise du modèle rapidement détectées et en fonction du score déterminé, la procédure adaptée sera mise en œuvre.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin d’évaluer la prise métastatique au sein du foie et la régression de la tumeur primaire en fonction des traitements administrés aux animaux, ceux ci seront euthanasiés par dislocation cervicale et autopsiés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le recours à des animaux est absolument indispensable pour mener à bien ce projet qui vise à inhiber le dialogue entre les cellules cancéreuses des métastases de foie et les cellules du foie avoisinantes. Ceci, en utilisant un médicament déjà sur le marché pour une autre indication thérapeutique que le cancer du pancréas, et à évaluer son effet anti-cancéreux sur la tumeur du pancréas et sur les métastases du foie, et sa toxicité sur les organes sains. Ce projet fait suite à des expériences de culture de cellules de métastases de foie cultivées avec des cellules de foie validant la pertinence d’inhiber le dialogue entre ces deux types cellulaires pour limiter l’expansion des métastases. Ainsi, il est à présent nécessaire de démontrer au sein d’un hôte vigile, porteur de métastases et avec des fonctions du foie non-altérées, qu’un médicament associé ou non à un régime alimentaire spécifique, combiné à la chimiothérapie de référence des patients, permettrait de réduire la progression des métastases sans entrainer d’importants effets secondaires, qui ne peuvent être appréhendés que sur des modèles animaux de cancer pancréatique avec des métastases.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux nécessaire à l’obtention d’un effet anti-tumoral significatif de chaque traitement par rapport aux animaux non-traités a été défini en utilisant le test statistique d’analyse de la variance suivi de comparaisons multiples. La diminution attendue de l’incidence/taille des tumeurs primaires/métastases et les différences inter-individuelles ont été estimées sur la base de données bibliographiques et de résultats antérieurs de l’équipe. Ainsi, pour la procédure 1, le nombre d’animaux nécessaire est de 13/groupe alors que pour la procédure 2, il est de 10/groupe.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les personnes compétentes (formations en expérimentation animale + chirurgie) réaliseront les injections d’antalgiques pré et post-opératoires et de l’anesthésique local avant l’incision, l’incision et l’injection des cellules tumorales dans la rate. Ceci afin d’éviter toutes complications post-opératoires et limiter ainsi le nombre d’animaux à opérer. Une grille de points limites sera quotidiennement remplie pour chaque modèle : souris avec une tumeur pancréatique ou des métastases dans le foie, et des mesures adéquates seront prises : euthanasie directe si nécessaire car l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdien ou de dérivé morphinique pour limiter la douleur est proscrite dans le cadre de ce protocole. En effet, les données bibliographiques montrent que leur administration altère le métabolisme tumoral, limite la croissance tumorale et/ou potentialise l’action de la chimiothérapie. Un enrichissement matériel de l’environnement des animaux (cocon, nid, maisonnette, etc…) est mis en place dans toutes les cages afin que les souris expriment un répertoire diversifié de comportements normaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons des souris, modèle d’étude de référence dans le domaine du cancer pancréatique et dont les caractéristiques morphologiques et génétiques des tumeurs récapitulent fidèlement la maladie chez l’homme. De plus, cette espèce se caractérise par de nombreux avantages, notamment leur développement rapide, une descendance nombreuse et une facilité d’entretien et d’élevage. Les souris développant des tumeurs pancréatiques seront traitées ou non dès l’âge de 6 semaines pour une durée de 4 semaines. Elles seront euthanasiées au stade de jeune adulte (environ 10 semaines après la naissance), stade à partir duquel les tumeurs prélevées sont dites de haut grade, comme la majorité des tumeurs pancréatiques diagnostiquée chez les patients. Ce dernier argument est requis pour notre étude qui vise à améliorer à terme l’efficacité des traitements des tumeurs pancréatiques à fort potentiel métastatique . L’implantation des cellules tumorales dans la rate des souris saines, seront réalisées chez des souris âgées de 5 semaines, puis traitées ou non pendant 4 semaines, la semaine suivant l’implantation. Elles auront un âge similaire aux souris avec tumeur pancréatique lorsque les traitements débuteront, à ce stade, l’impact du métabolisme sur la progression métastatique ne sera pas impacté par une prise de poids ou tout autre facteur lié au vieillissement de l’animal. Elles seront euthanasiées au même âge que les souris avec des tumeurs pancréatiques.