Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-161614)
110 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance sans réveil, léger et sévère, 90 tués à l’issue et 20 réutilisés. Une partie est rendue diabétique par injection, subit une chirurgie dorsale d’implantation d’un pancréas bio-artificiel et de nombreux prélèvements sanguins, pendant que des rats donneurs sont tués pour fournir les cellules greffées. Le porteur indique que les rats ne répondant pas à l’induction du diabète servent à l’entraînement technique du laboratoire, et que les animaux ayant suivi l’étude sont tués pour analyse des organes. Les bénéfices annoncés pour le diabète de type I sont renvoyés à d’éventuels essais ultérieurs, l’animal étant présenté comme le modèle le plus fiable avant la clinique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de déterminer si un pancréas bio-artificiel (encapsulation de cellules sécrétrices d’insuline dans une matrice de composition standardisée) améliore l’efficacité de la greffe d’îlots pancréatiques en vue de la mise en place d’essais cliniques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Si les résultats sont positifs et mettent en évidence un avantage thérapeutique de la greffe d’îlots dans la matrice, nous prévoyons de proposer une suite au projet à travers la continuité de tests précliniques ainsi que des validations réglementaires en vue d’un essai clinique (first in man), pour évaluer la sécurité et la fiabilité de cette approche thérapeutique innovante. Le développement d’un tel dispositif permettrait d’améliorer considérablement la prise en charge du diabète de type I en augmentant le nombre de patients éligibles à une greffe d’ilots de Langerhans. De plus, les dispositifs testés pourraient permettre de réduire voir d’arrêter la prise d’immunosuppresseurs des patients ainsi greffés, ce qui participerait à une augmentation de leur qualité de vie et à une diminution des risques induits par ces traitement (e.g. cancers, insuffisance rénale,..).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
55 rats seront recevront 1 ou 2 injections d’une molécule les rendant diabétiques (30 sec). Afin de suivre leur glycémie et donc leur état diabétique, une goutte de sang sera prélevée de façon bi-quotidienne la première semaine puis tous les jours pendant 2 semaines, soit 28 prélèvements sanguins d’une durée de 1 minute chacun. Lors de la greffe d’îlots, des animaux considérés comme « donneurs » seront euthanasiés afin de fournir les cellules sécrétrices d’insuline aux animaux diabétiques. Les animaux diabétiques seront ensuite anesthésiés, recevront un analgésique par injection, et auront une chirurgie dorsale (30 min) pour implanter les pancréas bio-artificiels qui contiendront les cellules sécrétrices d’insuline. La glycémie continuera d’être suivie quotidiennement jusqu’au sacrifice des animaux (8 semaines post-greffe). 10 gouttes de sang seront prélevées toutes les semaines pendant 11 semaines, soit 11 prélèvements sanguins d’une durée de 3 minutes chacun. Un test de tolérance au glucose sera réalisé durant 120 minutes à 35 jours post-greffe. Cela consiste à faire ingérer du glucose par gavage oral (30 sec) puis à mesurer la glycémie à différents temps (13 gouttes de sang prélevées durant les 120 minutes du test). A l’issue de l’étude, les animaux seront anesthésiés et recevront une analgésie afin d’etre euthanasiés (durée totale de la procédure 20 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les inconforts prévisibles liés à la technique d’induction du diabète sont i) le risque d’hypoglycémie pouvant survenir dans les 48h suivant l’injection de la molécule et ii) un risque d’hyperglycémie apparaissant une fois les que les animaux ont développé le diabéte de type I. De plus ce modèle d’induction du diabète est à l’origine de pertubations de la prise alimentaire qui peut entrainer une perte de poids des animaux. La greffe d’ilots en sous-cutanée peut aussi être à l’origine d’une gêne pour les animaux au niveau de l’incision dorsale, un traitement antalgique sera utilisé pour éviter cela.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats non répondant à l’injection de la molécule induisant le diabète ne seront pas considérés comme naïfs, ils permettront l’enseignement de techniques expérimentales au sein du laboratoire par et pour les personnes formées à l’expérimentation animale. Les 50 animaux ayant suivi l’étude (10 contrôles, 10 diabétiques, 10 diabétiques greffés d’îlots, 10 diabétiques greffés avec le pancréas bio-artificiel 1 et 10 diabétiques greffés avec le pancréas bio-artificiel 2) seront mis à mort à la fin de celle-ci pour prélever les organes et faire des analyses moléculaires. Les rats inclus dans la procédure d’isolement d’ilots seront euthanasiés lors du prélèvement jusqu’à l’obtention des 40 000 ilots équivalents nécessaires à cette étude. Si nous obtenons le nombre d’ilots nécessaire avant l’utilisation des 45 animaux prévus, ils seront considérés comme naïfs et permettront l’enseignement de techniques expérimentales au sein du laboratoire par et pour les personnes formées à l’expérimentation animale.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les tests ont été préalablement faits sur des lignées cellulaires et îlots isolés avant l’approche in vivo. Cette étape est essentielle après le test sur les lignées et avant la clinique (îlots humains). Cela représente le modèle le plus fiable avant la clinique. Il est nécessaire de pouvoir étudier l’effet de la greffe d’îlots dans cette matrice sur un organisme entier et pas uniquement sur des cellules isolées avant l’utilisation chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ce projet, nous prévoyons d’utiliser 50 animaux qui nous permettrons de constituer les 5 groupes nécessaire pour tester l’efficacité de nos pancréas bio-artificiels. Chaque groupe sera constitué de 10 animaux comme cela est classiquement utilisé dans la littérature pour obtenir la puissance statistique recherchée pour détecter une restauration de la régulation de la glycémique par la greffe d’ilots. Au total ce projet nécessite l’usage de 110 rats qui correspondront à : 1) isolement d’îlots (n=45); 2) le groupe contrôle (n=10) ; 3) l’obtention des 4 groupes de rats diabétiques (n=55 pour en obtenir minimum 40, en prévoyant une efficacité de 75% de l’injection de la molécule inductrice du diabiète en rapport avec notre expérience et les données de la littérature). Grace à l’optimisation du protocole d’induction du diabète de type I l’efficacité est de 75% de réussite ce qui nous permet de réduire le nombre d’animaux 55. De plus, nous stopperons la procédure d’induction du diabète lorsque les 40 animaux nécessaires à ce projet seront atteints et les rats surnuméraires (non injectés) seront affectés à un autre projet (notamment enseignements pratiques nécessitant l’utilisation d’animaux).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un objectif de raffinement, plusieurs mesures seront mises en place: 1) Amélioration de l’hébergement des animaux par un milieu enrichi; 2) Observation quotidienne (pesée, glycémie, comportement, aspect, détection de toute souffrance) durant toute la période d’hebergement des animaux leur état général sera évalué selon des critères précis et adaptés qui nous permettrons de determiner si les animaux atteignent des points limites gradés qui correspondent à un critère d’arret de l’étude; 3) Dans les 48h suivant les injections de la molécule inductrice du diabète nous mettrons à disposition de l’eau avec 10% de sucre pour réduire le risque d’hypoglycémie; 4) Suivi régulier de la glycémie des animaux diabétiques et injection d’une unité d’insuline rapide si celle-ci dépasse les 3g/L; 5) Change fréquent des animaux diabétiques car celui-ci augmente la diurèse (toutes les 48h ou plus si nécessaire); 6) La chirurgie sera faite sous anesthésie volatile en association à une analgésie préopératoire, du gel occulaire pour réduire le dessèchement de la cornée, et les animaux seront placés sur un tapis thermostaté afin d’éviter tout risque d’hypothermie; 8) Lors du suivi post-opératoire, les animaux seront maintenus sous lampe chaude jusqu’à leur réveil complet, de la nourriture semi-liquide sera mise à leur disposition et nous utiliserons une litière en cellulose pour plus de propreté; 9) Une analgésie pré et post-opératoire sera réalisée par injection toutes les 12h durant 48h.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons choisi d’utiliser un modèle de rats car celui-ci est classiquement utilisé pour l’isolement d’ilots pancréatiques, ainsi que pour étudier le diabète de type I. L’utilisation de ce modèle nous permettra donc de comparer nos résultats aux données de la littérature ainsi qu’aux résultats antérieurs obtenus au sein du laboratoire d’accueil. La souche de rats choisie est non-consanguine ce qui nous permettra d’étudier l’efficacité des pancréas bio-artificiels à isoler les ilots de Langerhans greffés de la réponse inflammatoire des receveurs. Enfin la souche de rats choisie est classiquement utilisée dans les projets ayant attraits à des tests de greffe ainsi que des protocoles d’études pré-cliniques ciblant les maladies métaboliques, ce qui correspond exactement à l’objectif de ce projet. Les animaux utilisés pour l’isolement des ilots de Langherans et l’induction du diabète auront un poids corporel compris en 300-350g (age: 50-60 jours) ce qui correspond a un stade post-pubertaire à partir duquel toutes les grandes fonctions de l’organisme sont matures.