Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-190886)
408 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Des souris mâles immunodéprimées reçoivent une greffe de tumeur prostatique, une chirurgie sous anesthésie et des séances répétées d’imagerie avec injection de radiotraceurs, pour évaluer de nouveaux agents d’imagerie et de thérapie du cancer de la prostate. Le porteur indique que les souris développeront un cancer et des métastases osseuses et hépatiques, et que les retombées cliniques restent renvoyées au conditionnel et au long terme. Sur le remplacement, il affirme que l’évaluation in vivo des radiotraceurs ne peut se faire que sur des animaux.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer de la prostate (CaP) est aujourd’hui un problème de santé public majeur aux Etats- Unis et en Europe. Il représente le cancer le plus diagnostiqué chez l’homme de plus de 50 ans, et occupe la troisième place en terme de mortalité par cancer chez l’homme. Les radiothérapies vectorisées utilisées ces dernières années et combinées à l’utilisation de l’imagerie nucléaire diagnostique ont permis de faire évoluer de façon très positive la prise en charge des patients et en particulier dans le cas des cancers de la prostate métastatiques et résistants aux thérapies classiques. La plupart des produits utilisés sont basés sur un motif simple ciblant des récepteurs des cellules tumorales. La modulation de ces produits pour améliorer leurs efficacités reste toutefois délicate en l’absence de synthèse simple et l’exploration de nouvelles structures requière des temps de développement longs. Les méthodes de chimie modernes permettent de contourner une grande partie de ces difficultés en utilisant un motif de base simple et constant (comprenant un atome radioactif pour l’imagerie et/ou la thérapie) qui peut être greffé sur différentes structures qui modifieront la distribution et l’efficacité des molécules. L’évaluation des nouveaux agents d’imagerie pour le cancer de la prostate est réalisée le plus souvent sur des modèles tumoraux par injection de cellules tumorales en sous cutané ou directement dans la prostate. Dans ce projet, nous utiliserons le modèle intra-prostatique car il est plus représentatif du cancer humain (rôle du micro environnement tumoral, localisation) et des métastases (osseuse, pulmonaire et hépatique) peuvent être observées.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Le projet à pour objectif le développement de nouveaux ligands de récepteurs exprimés par les cellules tumorales des cancers de la prostate et leurs évaluations en tant qu’agents d’imagerie. Idéalement les composés qui seront validés pourront être utilisés à plus long terme pour des thérapies vectorisées. L’utilisation de modèles intra-prostatique est un point important pour une approche translationnelle si un des composés testés devait s’avérer suffisamment efficace pour des tests cliniques. Cette approche couplée à des études non invasives par imagerie permet en outre de réduire considérablement le nombre d’animaux utilisé car chaque animal devient son propre témoin durant l’intégralité du protocole. A plus long terme, les molécules obtenues (et validées) pourront être utilisées pour d’autres modèles de cancer exprimant le même récepteur cible
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux subiront une chirurgie sous anesthésie générale d’une durée de 25 minutes, 1 par animal sur la durée du projet. Ils seront soumis à des examens d’imagerie répétés sous anesthésie générale, 10 examens par souris pour la phase de mise ne place du projet d’une durée de 120 secondes, maximum 8 examens d’une durée allant de 10 à 90 minutes espacés de 24 h minimum pour la phase d’imagerie. Ils recevront également une injection du radiotraceur sous anesthésie ( de 1 à 8 injections maximum sur la durée du projet, d’une durée 3 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances attendues sont : – perte de poids et de mobilité progressive à partir de la 10 ème semaine post injection de cellules cancéreuses, – apparition possible de métastases (osseuse, hépatique) à partir de la 10 ème semaine, -e) possible hématome temporaire au niveau du site d’injection du radiotraceur
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Cette étude portant sur un modèle de cancer murin induit par injection de cellules cancéreuses, les souris developperont un cancer ainsi que des métastases à la fin de l’étude. Il n’est donc pas éthique de les maintenir en vie.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’objectif de ce travail étant d’évaluer in vivo différents radiotraceurs et en particulier leur captation dans des tumeurs ainsi que les voies d’élimination associées, elle ne peut se faire que sur des animaux.
2. Réduction
L’imagerie TEP est non invasive, les quantités de produits injectées sont extrêmement faibles et permet ainsi le suivi longitudinal des animaux. Chaque animal devenant son propre témoin il est possible de réduire le nombre d’animaux par groupe. Nous utiliserons 8-14 souris par groupe à l’inclusion pour pouvoir faire des statistiques sur les résultats obtenus. Ce nombre d’animaux par groupe est suffisant pour s’affranchir des effets de variabilité. Une étude pilote préalable a permis de déterminer les effectifs et les temps d’imagerie et de prélèvement.
3. Raffinement
Les souris immunodéficientes sont placées dans des cages ventilées pour les protéger des pathogènes de l’environnement. Elles sont maintenues à plusieurs par cage (interactions sociales) et leur environnement est enrichi (tunnel en PVC, frisure, ouate de cellulose, bâtons de bois) leur permettant d’exprimer certains comportements naturels. Les séances d’imagerie sont réalisées sous anesthésie générale. Les animaux sont placés dans une enceinte chauffée afin de maintenir leur température corporelle. Leurs paramètres vitaux sont monitorés et un gel hydratant ophtalmique est appliqué sur la rétine pour éviter le dessèchement oculaire. Les animaux sont hydratés par injection sous cutané de serum physiologique. La chirurgie est réalisée sous anesthésie et analgésie. La température corporelle des animaux est maintenue grace à un tapis chauffant thermostaté relié à une sonde rectale. A la fin de la chirurgie les animaux sont réhydratés et reçoivent un traitement analgésique post-opératoire pendant 48h et leur état de santé est suivi pendant plusieurs jours à l’aide d’une grille de score. Afin de limiter la souffrance animale, des points limites ont été mis en place permettant d’interrompre la procédure.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
La souris immunodéficiente est l’espèce couramment utilisée dans la littérature pour l’étude du cancer. Malgré sa petite taille pour la réalisation de xénogreffe intra prostatique, elle est parfaitement adaptée aux appareils d’imagerie que nous utiliserons dans ce protocole. L’étude portant sur des tumeurs prostatiques, seuls des souris mâles seront utilisées. Des souris mâles adultes agées de 7 semaines seront utilisées. C’est l’âge utilisé dans la littérature pour ce modèle de cancer.