Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-04-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-203746)
Neuf examens de la rétine, sept séances d’enregistrement d’une heure et jusqu’à quatre heures de stimulation électrique sous anesthésie : 500 rats vont être utilisés dans des procédures allant de la souffrance modérée à sévère, une partie opérée sans réveil, tous tués à l’issue pour des prélèvements post-mortem. Une partie reçoit une injection qui détruit leur rétine, d’autres portent une mutation qui les rend progressivement aveugles. La pose d’électrodes sous la rétine dure jusqu’à une heure trente, et le porteur décrit comme risques une inflammation persistante dans 5 % des cas, le décollement de la fenêtre crânienne, une hémorragie sous celle-ci ou l’arrachement du connecteur par l’animal. Le rat a été retenu parce que son œil est assez grand pour recevoir les implants, la souris ayant été écartée pour cette seule raison.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les pathologies rétiniennes touchent chaque année 10 millions de personnes dans le monde. Les plus connues sont la rétinite pigmentaire (RP) et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) qui se caractérisent par la dégradation progressive des photorécepteurs et mènent irrémédiablement à la cécité. Afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints, il est essentiel de disposer d’outils performants pour les diagnostiquer le plus tôt possible et de développer des stratégies de restauration visuelle qui pallient les traitements médicamenteux actuels inefficaces. Divers types d’interfaces cerveau-machine ont été développés ces dernières années pour le diagnostic (enregistrement des signaux électrophysiologiques via des électrorétinogrammes) et pour la restauration visuelle (stimulation électrique des neurones résiduels). Le matériau des électrodes joue un rôle majeur dans les performances et la longévité de ces interfaces. Par exemple, les prothèses actuelles en tests cliniques ne permettent pas une résolution spatiale suffisante pour l’autonomie complète du patient aveugle. De même, les électrodes actuelles en or utilisées en diagnostic clinique ne fournissent pas une précision optimale pour la caractérisation des fonctions rétiniennes. Les matériaux carbonés possèdent de prometteuses propriétés électrochimiques qui permettraient une stimulation électrique plus efficace et/ou une restitution plus fidèle des signaux neuronaux rétiniens. L’objectif de ce projet est de démontrer la performance de ces nouveaux types d’implants, aussi bien dans la détection de signaux rétiniens anormaux (diagnostic) ou bien dans la stimulation électrique sous-rétinienne à la manière de photorécepteurs artificiels (thérapeutique). Cette étude sera menée sur deux modèles murins. Pour les implants en mode diagnostic, la validation fonctionnelle sera effectuée par enregistrements de l’activité de l’œil in vivo (électrorétinogrammes). En mode thérapie (restauration visuelle) la validation fonctionnelle sera réalisée par stimulation électrique de la prothèse et enregistrement simultanée des signaux corticaux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet a pour but de démontrer la supériorité des matériaux carbonés incorporé dans des interfaces cerveau-machine en permettant un enregistrement d’électrorétinogrammes (ERG) de qualité plus fine ainsi qu’en apportant une stimulation électrique plus stable et plus performante dans le temps. Ces implants, biocompatibles et plus performants que les prothèses classiques métalliques, permettront la mise en place d’une nouvelle génération d’interfaces dans l’espoir d’une translation clinique chez l’humain pour le diagnostic précoce de pathologies liées à la dégénérescence de l’épithélium rétinien pigmentaire (RPE) et pour la restauration visuelle.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont soumis aux interventions suivantes : Injection d’un composé chimique induisant une dégénération de la rétine (5 min) : 1 fois par rat sous anesthésie générale et analgésie. Enregistrements des signaux rétiniens sur rats (1h) : 7 séances par animal sous anesthésie générale pour les rats normaux, et 5 fois par rat atteint de dégénérescence progressive de la rétine sous anesthésie générale (fixe) Examens de la rétine : – les rats normaux seront imagés un jour avant chaque session d’enregistrements rétiniens 7 fois sous anesthésie générale fixe, pendant 10 min. – les rats rat atteint de dégénérescence progressive de la rétine seront imagés 5 fois afin d’observer la dégénérescence sous anesthésie générale fixe, pendant 10 min. – Tous les rats avec des implants sous la rétine feront 9 examens de la rétine, le tout sous anesthésie générale fixe pendant 10 min. Chirurgie pour implantation sous la rétine d’électrodes : – rats normaux et aveugles, 1 fois par animal avec ou sans réveil pendant au maximum 1h30 sous anesthésie générale et sous analgésie Imagerie du cerveau et stimulation électrique de l’implant sous-rétinien sous anesthésie fixe – les rats avec un implant rétinien seront imagés et stimulés pendant 4h avec euthanasie à la fin de l’expérience. – autres rats avec un implants rétinien seront imagés sur 8 séances pendant 1h30. Mesures des propriétés électrochimiques l’implant : – les rats implantés avec un implant sous la rétine feront l’objet de mesures électrochimiques sur 9 séances, pendant 1h30/séance, sous anesthésie générale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Durant les chirurgies une mauvaise réaction à l’anesthésie peut survenir tel que : stress thermique, détresse cardio-respiratoire, arrêt cardiorespiratoire (rare). Les anesthésies par injection intrapéritonéales répétés peuvent engendrer à terme une résistance à l’anesthésie. Pour les animaux implantés en sous-rétinien, une éventuelle inflammation au niveau du site d’implantation peut apparaître, se résorbant naturellement généralement sous 7 jours (95 pour cent des cas). Dans les cas où l’inflammation ne se résorbe pas (5 pour cent), le rat sera surveillé, re-imagé à 14 jours et gardé s’il ne montre pas de signes de douleur, détresse ou de problèmes oculaires (paupière gonflée, paupière fermée, cataracte). La pose d’implants chronique avec fenêtre/aminci cranial peut engendrer dans les 3 premiers jours post-chirurgie un stress physique et une perte de poids, en plus du stress social lié à son isolement en cage. Il existe également un risque que la fenêtre chronique se décolle, que les fils de suture sautent (auxquels cas ils doivent être immédiatement recousus), qu’il y ait une hémorragie sous la fenêtre, ou encore que l’animal arrache le connecteur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure. En effet, des prélèvements et analyses complémentaires sont nécessaires post-mortem.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, l’enregistrement des électrorétinogrammes ainsi que la transmission de l’information visuelle au cerveau suite à un stimulus électrique ne peuvent pas être réalisés par des expérimentations ex vivo. Le suivi des caractéristiques électrochimiques dans des conditions proches de l’humain n’a de sens qu’évalué in vivo chez le rongeur en pré-clinique. De même, les activations neuronales et variations de flux sanguin mesurées par les techniques d’imagerie par ultrasons au niveau du cortex visuel ne peuvent être observées que sur un cerveau en fonctionnement. L’utilisation du modèle animal est donc indispensable.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Basé sur l’expertise du laboratoire, sur des projets proches, le nombre d’animaux a été estimé pour obtenir un nombre minimum de résultats significatifs tenant compte des éventuelles pertes dues à une mauvaise implantation, une mauvaise réaction à l’anesthésie, ou par atteinte des points limites durant les procédures expérimentales. La rédaction d’un protocole précis ainsi que la bonne maîtrise des outils de chirurgie et d’imagerie par les expérimentateurs correspondants permet de minimiser les pertes inutiles. Une analyse de puissance statistique a été faite et le nombre d’animaux utilisé par protocole expérimental a été estimé en vue d’atteindre un compromis entre une puissance élevée et un nombre d’animaux raisonnable. Ceci implique l’utilisation de 500 animaux au total.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux en provenance de l’extérieur observeront une période d’acclimatation de 5 jours minimum, et sont hébergés en binôme avant le début des expériences. Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation en vigueur pour l’espèce utilisée. Les animaux sont examinés quotidiennement par le personnel qualifié de l’animalerie et/ou les expérimentateurs. Lors des différentes procédures, les animaux bénéficieront d’une anesthésie gazeuse ou fixe intrapéritonéale prodiguée par une seringue et une aiguille. Un analgésique, un anesthésiant local et un anti-inflammatoire seront administrés afin que l’animal sous anesthésie ne ressente aucune douleur pendant l’expérimentation. La douleur post-opératoire est gérée par l’administration d’analgésique jusqu’à 3 jours post-opération. Une signalétique spécifique mise en place permettra une surveillance quotidienne adaptée des animaux en expérimentation tout particulièrement pour les chirurgies. Tout signe d’inconfort ou de détresse sera pris en compte tels que l’apparence et la position anormale, dos courbé, position couchée sur le côté ; comportements anormaux : agressivité soudaine, abattement, inactivité, vocalisation et mutilation, isolement, réduction de la mobilité. Des points limites adaptés au projet ont été définis.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les rats présentent une architecture de l’œil très proche de celui humain, une organisation de la rétine similaire. Nous utilisons généralement dans le cadre de nos études des rats normaux, dont la taille de l’œil est adaptée à celle des implants fabriqués. Un modèle plus petit tel que les souris n’aurait pas convenu, du fait du trop petit diamètre de l’œil comparé aux implants de diagnostic et de stimulation électrique. Leur rétine devient mature à partir de 8 semaines d’âge, aussi nous les utiliserons à partir de 9 semaines. Des rats de lignée transgénique modélisant la rétinite pigmentaire montre une dégénérescence des photorécepteurs au bout d’environ 9 mois. Nous les utiliserons à partir de cet âge là. Ce modèle génétiquement modifié n’est pas à phénotype dommageable. En effet, La mutation induite entraîne la dégradation progressive des photorécepteurs et donc une cécité progressive, mais pas de douleur, détresse ou souffrance supérieure à celle causée par l’introduction d’une aiguille. Nous utilisons également un autre un modèle de dégénérescence héréditaire de la rétine qui débute à partir de 3 semaines post-naissance. Les enregistrements classiques des signaux rétiniens à partir de 3 mois d’âge montrent un signal plat du fait de la dégénérescence totale. Nous les utiliserons à partir de 2 semaines d’âge jusqu’à 2 mois d’âge, afin de visualiser l’évolution des signaux rétiniens avec l’avancée de la pathologie.