Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-270705)
Les protocoles suivent ici la commande d’un donneur d’ordre, chaque étude fixant l’espèce, les doses et la durée selon le candidat médicament à enregistrer. 1 800 souris, 1 800 rats, 240 chiens, 180 furets, 120 cobayes, 120 lapins et 120 cochons vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Ils reçoivent des administrations une à trois fois par jour pendant un à 91 jours, subissent jusqu’à huit prélèvements sanguins le premier jour pour les non-rongeurs, et parfois une chirurgie de quinze à soixante minutes pour implanter un cathéter ou une micro-pompe. Les animaux ayant reçu une substance toxique ou atteint les points limites sont tués, les autres réutilisés, et c’est le vétérinaire qui décide si un chien ou un furet peut être replacé, selon le nombre et la sévérité des procédures qu’il a déjà subies.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est d’étudier la pharmacocinétique, la bio-distribution ou la toxicité de candidat médicaments. Les résultats de ces études sont indispensables pour la mise sur le marché de nouveaux médicaments et pour la réalisation des autres études précliniques dans de bonnes conditions. En maitrisant la pharmacocinétique, il est possible de choisir des doses efficaces qui ne présentent pas ou le moins possible d’effets délétères sur l’animal. L’intérêt sociétale est majeur puisqu’il s’agit de prérequis réglementaires pour l’enregistrement de nouveaux médicaments.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de pharmacocinétique et de toxicité permettent de cibler les doses du candidat médicament appliquées dans les études de pharmacologie préclinique, de manière à déterminer les temps de pré-traitement, la durée de vie, les doses présentant le plus d’efficacité et le moins d’effets secondaires… Mais aussi à évaluer leur distribution dans, et/ou leur potentielle toxicité sur différents organes. Ils sont donc nécessaires pour 1/réduire le nombre d’animaux utilisés en expérimentation animale en ciblant au mieux les doses et temps de pré-traitement pour les études d’efficacité par exemple dans des modèles de pathologie, et 2/apporter des données pré-cliniques préalables aux études cliniques et à la mise sur le marché des médicaments.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont soumis à des administrations d’éléments d’essai par diverses voies, de manière unique (de l’ordre de 1 à 60 secondes) ou répétée à diverses fréquences (1 à 3 fois par jour, pendant 1 à 91 jours), à l’état vigile ou sous anesthésie générale. A l’administration d’un élément d’essai peuvent s’ajouter des prélèvements de fluides biologiques, de manière unique (de l’ordre de quelques secondes à plusieurs minutes par prélèvement) ou répétée à diverses fréquences (1 à 8 fois par jour, sur une durée de 1 jour à plusieurs mois). Ces prélèvements sont réalisés sur animal vigile ou anesthésié. Chez le rongeur, un maximum de 7 prélèvements sanguins peut être réalisé le 1er jour, 1 ou 2 les jours suivants, puis 1 prélèvement par semaine pendant plusieurs semaines ou mois. Chez le non-rongeur, un maximum de 8 prélèvements sanguins peut être réalisé le 1er jour, 2 les quatre jours suivants, puis 1 prélèvement par semaine pendant plusieurs semaines ou mois. Dans le cas d’administrations répétées ou par perfusion, ou de prélèvements sanguins répétés, d’une chirurgie (implantation de cathéter veineux ou autre dispositif de type micro-pompe ou système d’accès vasculaire, ou prélèvement de tissus d’intérêt) peut être pratiquée sur les animaux, quelques jours avant le début des administrations ou des prélèvements, ou en fin d’étude. Ce type de procédure chirugicale dure entre 15 et 60 minutes par animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Quelques nuisances peuvent être causées par certaines procédures: par exemple, un stress provoqué par les administrations, des prélèvements divers ou à l’isolement (le cas échéant), une potentielle douleur post-opératoire (après chirurgie d’implantation de cathéter veineux ou autre dispositif) ou une gêne causée par le volume occupé par un dispositif implanté en sous-cutané.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les 7 procédures décrites dans ce projet, tous les animaux, de toute espèce, soumis à un prélèvement terminal et/ou ayant reçu un élément d’essai toxique (atteinte des points limites) ou une substance dont les effets à long terme sont potentiellement néfastes, sont euthanasiés. Les animaux gardés en vie, et potentiellement réutilisés, sont ceux qui ont reçu un traitement dont les effets à long terme sont connus pour être non-néfastes. La réutilisation des animaux (toute espèce) est soumise à l’approbation du vétérinaire, celle-ci est privilégiée pour contribuer à la réduction du nombre d’animaux utilisés en expérimentation animale. La décision de replacer un chien ou un furet est prise par le vétérinaire, en fonction du nombre et de la sévérité des procédures subies par l’animal, et éventuellement de son age.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les techniques, décrites et validées dans ce projet, sont utilisées dans divers modèles animaux qui ne peuvent pas être remplacés par des méthodes alternatives car ils impliquent l’observation des effets de substances pharmacologiques sur le comportement, la biologie clinique, le système immunitaire, les paramètres physiologiques, le métabolisme ou l’interaction entre différents organes ou systèmes, ou l’étude vise à évaluer la distribution d’une substance pharmacologique dans l’organisme vivant, dans son intégralité. Selon les espèces, le métabolisme est différent. Selon le stade d’avancement du projet ou selon le type de composé, il peut être nécessaire d’effectuer ces études sur les espèces suivantes : rats, souris, cobayes, lapins, chiens, furets, porcs. Ces techniques nécessitent l’utilisation d’animaux de laboratoire et ne peuvent être efficacement remplacées par des méthodes alternatives.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’intègre dans un objectif de Réduction du nombre d’animaux utilisé en expérimentation animale. En effet, il permet de sélectionner dans des groupes réduits, les doses et les temps de pré-traitement les plus efficaces (et d’éliminer les doses sub-efficaces et/ou présentant trop d’effets délétères) avant les études pré-cliniques d’efficacité ou de sécurité, permettant, ainsi, de réduire de manière importante le nombre d’animaux utilisé dans d’autres modèles d’études précliniques (modèle de pathologie, tests comportementaux et/ou physiologiques…). Dans le but de réduire le nombre d’animaux, certains animaux peuvent être réutilisés après accord du vétérinaire. Le nombre d’animaux utilisé pour chaque étude est réduit au strict minimum, de manière à permettre une interprétation correcte et objective des résultats, évitant ainsi une répétition des études. Le nombre d’animaux sera déterminé en fonction des procédures secondaires qui seront ensuite réalisées sur les animaux ou selon les lignes directrices de l’OCDE dans le cas des études de toxicité. Ce projet, d’une durée de 3 ans, couvrirait un maximum de 36 études chez le rat, 18 chez la souris, 6 chez le cobaye, 9 chez le furet, 6 chez le lapin, 12 chez le chien et 6 chez le porc, en considérant qu’une étude correspond à une procédure expérimentale. De plus, la formation du personnel technique permettra de réduire au minimum le nombre d’animaux utilisé (limitation du nombre d’animaux surnuméraires et de l’euthanasie prématurée des animaux).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du projet, les mesures de raffinement qui s’intègrent dans la règle des 3Rs, vont consister en un suivi des points limites permettant de sacrifier précocement tout animal présentant des signes de douleur, de souffrance ou d’angoisse (incluant une surveillance de l’aspect général, un suivi de poids, l’état d’hydratation, les tremblements, la respiration, etc…), ainsi qu’en une limitation de l’effectif au strict nécessaire. De plus, les animaux sont manipulés fréquemment par des techniciens formés et attentifs et suivis par le vétérinaire. Il est également mis en place un enrichissement complet dans leur hébergement, sous la forme de litière, objet de nidification, objet à ronger ou à mastiquer, présence de congénères. Prises dans leur ensemble, ces mesures tendent à limiter la variabilité des données. Lorsque nécessaire, les animaux sont anesthésiés et analgésiés. Le programme d’anesthésie et d’analgésie est défini par un vétérinaire, afin de réduire au maximum toute douleur ou sensation de souffrance. De la même manière, lorsque les protocoles l’exigent, les chirurgies sont raffinées au maximum, en mettant à disposition des animaux, de l’oxygène ou air ambiant à concentration ajustable, des tapis chauffants, des lampes chauffantes et de soins post-opératoires complets. Enfin, lorsque nécessaire (e.g. en cas de prélèvements sanguins importants), une réhydratation des animaux est prévue.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La distribution d’une substance ou ses effets sur la biologie clinique chez l’animal de laboratoire sont prédictifs de ce qui peut se produire en clinique. Par ailleurs, l’innocuité d’une substance ainsi que sa cinétique doivent être évaluées chez une espèce rongeur et une espèce non-rongeur (Réf. ICH M3(R2)). Le choix de l’espèce est propre à chaque étude et justifié par le donneur d’ordre, en fonction de la substance à tester, de son mécanisme d’action, de l’éventuelle disponibilité de données préliminaires issues de tests de pharmacocinétique ou d’innocuité, préalablement réalisés, ce peut être aussi en fonction des similitudes avec l’homme concernant des voies métaboliques précises ou un système physiologique cible. Principalement rongeurs (rats, souris, cobayes) sevrés, âge variant entre 3 semaines et 2 ans, conformément aux données historiques et à la bibliographie scientifique (par exemple, lignes directrices OCDE 420). Ces procédures décrites dans ce projet peuvent être utilisées de façon longitudinale sur des rongeurs depuis l’âge de sevrage jusqu’à l’âge adulte. Lapins, furets, chiens et cochons adultes conformément aux données historiques et à la bibliographie scientifique (par exemple, lignes directrices OCDE 409).