Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-01-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-286019)
2 880 rongeurs, 1 440 souris et 1 440 rats, vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère, pour un test réglementaire de génotoxicité suivant la ligne directrice OCDE n°474. Les animaux reçoivent les substances par instillation intratrachéale sous anesthésie, par inhalation « nez seul » avec contention dans des tubes jusqu’à quatre heures, ou par gavage, jusqu’à vingt-huit administrations. Le porteur indique que ces expositions peuvent induire des effets locaux et généraux « susceptibles de faire souffrir les animaux », avec des signes affectant la respiration et les muqueuses. Il justifie le recours à l’animal par les exigences réglementaires et affirme que les méthodes alternatives validées « ne permettent pas à elles seules » cette évaluation.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les industriels doivent montrer qu’ils maîtrisent les risques de l’exposition aux substances chimiques qu’ils utilisent et/ou souhaitent mettre sur le marché pour répondre à des exigences réglementaires de détermination de leur toxicité et de sécurité. Les tests validés pour en caractériser les dangers suivent notamment les lignes directrices de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques pour les essais de produits chimiques. L’objectif de ces études est d’évaluer la capacité d’une substance chimique à altérer le génome suite à son exposition par voie orale et par inhalation chez le rongeur (rats ou souris). Les signes de toxicité, la mortalité et des analyses ex vivo après l’exposition aux substances permettront de déterminer les potentielles atteintes cellulaire induites et d’évaluer leur dangerosité.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces études renseigneront sur la capacité d’une substance chimique à altérer le génome suite à leur exposition aiguë et subaiguë pour répondre à des requis réglementaires ou des questionnements sanitaires.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Observations cliniques (moins de 5 min/observation) : jusqu’à 3 fois par jour. Pesées (moins de 5 min/pesée) : au maximum 1 fois par jour. Administration dans la trachée (moins de 10 min/exposition) : 1 à 28 administrations (1/j) ; anesthésie, manipulations pour exposition et exposition à la solution d’essai par instillation intratrachéale. Exposition par inhalation en mode « nez seul » : 1 à 28 expositions (1/j) ; habituation à la contention imposée par le placement dans les tubes d’exposition (stabulation dans les tubes jusqu’à 30 min/j/3 jours consécutifs), exposition aux substances d’essai (4h/exposition). Gavage (moins de 3 min/administration) : 1 à 28 gavages (1/j) ; contention manuelle des animaux vigiles, gavage avec la solution d’essai. Mesure de la consommation alimentaire, exposition de plus de 7j (moins de 5 min/mesure) : 4 à 12 mesures (1 à 3 mesures/semaine/1 mois). Mesure de la température rectale, exposition de plus de 7j (moins de 5 min/mesure) : 4 mesures (1 mesure/semaine/1 mois) ; contention manuelle des animaux vigiles, manipulations pour mesure et mesure de la température rectale. Prélèvements de sang (moins de 5 min/prélèvement) : 1 à 9 prélèvements (1 à 2 prélèvements/semaine/1 mois) ; contention manuelle des animaux vigiles, manipulations pour prélèvement et prélèvement d’une goutte de sang.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Gavage : stress lié au gavage et à la contention manuelle nécessaire pour le réaliser ; Exposition par inhalation en mode « nez seul » : stress lié à la manipulation et à la contention du placement dans les tubes, à l’immobilisation, à l’impossibilité de se nourrir et s’abreuver, et à l’isolement ; Administration dans la trachée : stress lié à l’anesthésie ; Mesure de la température rectale : stress lié à la contention manuelle nécessaire pour la réaliser et à la manipulation ; Prélèvements de sang : stress lié à la contention manuelle nécessaire pour le réaliser. De manière générale, la manipulation des animaux pourra modifier leurs réactions à la préhension et leur niveau d’activité, et une légère perte de poids pourra être observée dans les jours qui suivront notamment les expositions aux substances d’essai. Les expositions de substances d’essai pourront également induire des effets locaux et au niveau de la totalité de l’organisme susceptibles de faire souffrir les animaux. Des signes cliniques anormaux, affectant notamment la respiration, les muqueuses et la physiologie, pourront être observés.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort aux temps de fin d’étude définis en fonction des analyses ex vivo prévues selon une méthode autorisée chez le rongeur.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans certains cas, les méthodes alternatives à l’expérimentation animale actuellement validées par la réglementation, ne permettent pas à elles seules de déterminer les capacités à altérer le génome via une exposition aiguë et subaiguë à des substances chimiques par voie orale ou par inhalation. Les études in vivo sont pour cette évaluation requises. Concernant le choix des animaux, le projet suivra les recommandations de la ligne directrice de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques n°474 (utilisation de rats ou de souris mâles et/ou femelles) à l’âge adulte et de souches couramment utilisées en laboratoire.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux qui sera utilisé suivra les recommandations de la ligne directrice de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques n°474. Une analyse des données bibliographiques disponibles sur la substance d’essai et ses analogues sera réalisée préalablement aux expérimentations pour déterminer la stratégie de test et la dose initiale à tester parmi des niveaux prédéfinis par les lignes directrices de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques. Elle sera choisie comme étant la dose la plus proche de celle qui devrait a priori permettre de déterminer la dose maximum tolérée (choix justifié par des données toxicologiques sur la substance) ou la plus pertinente pour limiter le nombre d’animaux utilisés (dose intermédiaire définie par les ligne directrice de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques n°474 en l’absence d’informations). Pour l’étude de recherche de la dose maximum tolérée et l’étude de confirmation, le taux de mortalité, le nombre d’animaux moribonds et l’occurrence de signes de toxicité détermineront la poursuite des études. Pour ces deux études, seule une analyse descriptive des données sera réalisée. Pour l’essai définitif et l’essai limite, des tests appropriés au traitement de chaque type de données et à leur distribution seront utilisés pour les comparer et ainsi évaluer les effets de l’exposition aux substances d’essai. De plus, plusieurs paramètres seront évalués sur un même animal, permettant ainsi de minimiser le nombre de rats utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’hébergement seront adaptées aux rongeurs (rats ou souris) et enrichies pour favoriser leur bien-être. Ils seront hébergés à plusieurs par sexe et par groupe expérimental pour leur socialisation. Un fond sonore sera diffusé la journée pour leur permettre de s’habituer au bruit généré par les manipulations et ainsi limiter le stress pouvant être ressenti durant les expérimentations. Du matériau leur permettant de nidifier et du matériau en bois à ronger seront disposés dans leurs cages d’hébergement pour favoriser leur développement cognitif. Pour les animaux exposés par inhalation « nez seul », des tubes semblables à ceux utilisés pour l’exposition seront disposés dans leurs cages d’hébergement pour leur permettre de se familiariser avec ces objets et de se cacher. Préalablement à la 1ère exposition, ces animaux seront habitués à la contention imposée par le placement dans les tubes en y étant stabulés jusqu’à 30 min par jour durant 3 jours consécutifs. Les tubes seront tapissés de matériaux absorbants pour assurer le confort des animaux. Après chaque phase d’habituation, de la nourriture sera déposée dans leurs cages d’hébergement en guise de récompense. Des critères de raffinement des gestes techniques qui seront pratiqués (manipulation précautionneuse, surveillance continue, posologie adaptée, etc.), des points limites relatifs à l’apparition de signes de douleur (perte de poids, lésion, comportement anormal, etc.) et des actions correctives visant à soulager les animaux (surveillance accrue, soins, etc.) ont été définis en adéquation avec les paramètres étudiés pour assurer leur bien-être.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces expérimentations seront réalisées chez le rongeur car sa physiologie est largement connue et car il constitue un modèle de prédiction des effets toxicologiques reconnu par la réglementation (cf. Document d’orientation de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques n°39). Ce projet suivra les recommandations de la ligne directrice de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques n°474, d’utilisation d’espèces chez lesquels il est établit que l’élimination par la rate des cellules micronuclées ne compromet pas la détection des entités nucléaires anormalement formées dans une cellule vivante. Cela ayant été démontré chez le rat et la souris, ces modèles animaux sont pertinents pour réaliser ces études. Des souches communément utilisées en laboratoire seront utilisées.