Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-485258)
15 105 souris immunodéficientes vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant des niveaux de souffrance modérés à sévères. Elles reçoivent des greffes de tumeurs humaines, parfois sur l’organe d’origine, ainsi que des ovariectomies, castrations ou injections intracardiaques, pour entretenir une banque de tumeurs et tester des anticancéreux. Le porteur indique que la croissance tumorale peut provoquer gêne respiratoire, occlusion intestinale, ascite ou exophtalmie selon la localisation, et reconnaît n’avoir mis en œuvre aucun test statistique. Il qualifie le modèle vivant intégré d' »indispensable » faute d’alternative pour ces cancers.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les xénogreffes résultent de la greffe chez la souris de fragments tumoraux de patients obtenus suite à un prélèvement chirurgical»). Ces xénogreffes sont actuellement considérés comme le modèle tumoral le plus proche des tumeurs des patients et permettent la réalisation d’études biologiques et pharmacologiques dont le potentiel prédictif clinique est très élevé. Ainsi elles constituent un outil essentiel pour étudier la biologie des cancers humains et pour tester l’efficacité de nouveaux médicaments ou encore de nouvelles combinaisons ou posologies de médicaments. Elles permettent également dans certains essais cliniques, une aide à la prescription pour le clinicien quand il a été possible de montrer l’efficacité d’une molécule sur la xénogreffe issue de la tumeur du patient. Ce caractère prédictif dépend toutefois de la possibilité de sélectionner les xénogreffes appropriées et donc d’avoir pu constituer des ensembles représentatifs de la diversité des tumeurs de patients. Cela nécessite le développement d’un grand nombre de modèles tumoraux différents pour une même pathologie. De même, certaines études biologiques nécessitent d’une quantité importante de matériel tumoral, à l’état frais, et ne seraient pas réalisables sans le passage en xénogreffe. Une banque de PDX maintenue sur souris constitue donc une source importante de matériel tumoral à l’état frais, sans les limitations des prélèvements issus des patients. Notre laboratoire a déjà développé un nombre important de modèles de différents types tumoraux (sein, poumon, côlon, mélanome, rétinoblastome, ovaire, lymphomes,…), notre objectif est donc de : – Maintenir les modèles pertinents existants comme source de matériel tumoral nécessaire pour les études biologiques et pharmacologiques – Obtenir de nouveaux modèles (tumeurs ou sous-types tumoraux) pour lesquels il existe un besoin et un rationnel scientifique ou clinique – Développer des modèles de métastases – Développer des modèles résistants pour comprendre les phénomènes de résistance aux traitements et les moyens de les contourner
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les xénogreffes issues des tumeurs patientes constituent un modèle préclinique cliniquement pertinent, dont les applications sont nombreuses, en recherche fondamentale et translationnelle. En recherche fondamentale, elles permettent d’étudier la biologie des cancers humains sans les limitations associées aux prélèvements issus des patients (matériel en quantité insuffisante, difficultés logistiques ou d’accès aux prélèvements, etc.), car elles constituent une source de matériel tumoral humain illimité, pouvant être conditionnée de façon différente selon les applications (à l’état frais, congelé, fixé, dissocié en single cell, etc.). Pour la recherche pharmacologique, le développement exponentiel de thérapies ciblées et individualisées dans le cancer ces dernières années a rendu nécessaire la mise au point de modèles précliniques représentatifs de la diversité et la complexité de la pathologie cancéreuse observée chez les patients. Les xénogreffes d’origine humaine constituent aujourd’hui l’outil d’analyse pharmacologique le plus proche de la clinique. Ces nouveaux modèles permettent de sélectionner les meilleurs composés anti-tumoraux : optimisation des modalités thérapeutiques, prédiction des effets du médicament, évaluation de l’effet sur la croissance locale et la dissémination métastatique, identification de marqueurs de réponse ou de résistance au traitement Par ailleurs, l’évaluation préclinique est une étape importante et obligatoire dans le développement d’un médicament avant son utilisation clinique. Ces expériences pharmacologiques sont possibles grâce au maintien des tumeurs sur souris, comme source de matériel tumoral.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La greffe de matériel tumoral sera faite dans la majorité des cas en sous cutané. Des souris supplémentaires sont greffées au niveau de leur site d’origine ou bien autre site qui par l’absence de système immunitaire permet d’améliorer la prise tumorale Ces greffes seront réalisées1 fois / animal et sous anesthésie ; durée d’anesthésie chimique
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues lors des procédures chirurgicales seront celles liées à l’incision de la peau ou du péritoine. L’utilisation d’anesthésique et d’analgésique permet de prendre en charge ces douleurs. Lors des anesthésies, une baisse de température corporelle est observée chez la souris ; pour éviter la baisse de température, les animaux sont placés sous lampe chauffante et tapis chauffant. Les injections de cellules ou l’administration de molécules par voie orale ou par injection ne provoquent pas de douleurs chez les animaux au-delà de l’injection elle-même Par ailleurs, la croissance des tumeurs surtout quand elles sont greffées au niveau de leur site d’origine pourraient provoquer une perte de poids et aussi une gêne pour se déplacer juste après la greffe. L’alimentation gélifiée ajouté dans la cage et la réhydratation aident à diminuer l’inconfort des animaux. Les gênes causées par le développement des tumeurs orthotopiques ou bien apparition des métastases peuvent être : – gêne respiratoire par le développement des tumeurs au niveau des poumons – Diarrhée, perte de poids plus de 72h ou occlusion intestinale pour les tumeurs de colon, – apparition d’ascite pour les tumeurs de l’ovaire – difficulté à se déplacer pour les greffes au niveau de l’os et au niveau de la glande mammaire – exophtalmie pour les tumeurs de l’œil – Difficultés de déplacement ou boitillement avec ou sans déformation du genou pour les tumeurs intra-osseuses
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue des procédures pour des prélèvements post-mortem
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
l’utilisation des animaux se justifie par le fait que la tumeur interagit avec son environnement pour se développer qu’elle soit placée en sous- cutanée ou dans une localisation proche de son site originel (vascularisation, stroma…). Un modèle vivant intégré est donc indispensable pour étudier les interactions entre la tumeur et ses organes cibles mais également avec l’organisme dans sa totalité. Ces modèles vont nous permettre d’étudier le développement de la maladie en essayant de mimer et comprendre leur mécanisme oncogénique dans des modèles orthotopiques. Par ailleurs, nous pourrons également explorer et valider l’efficacité de nouvelles thérapies dans des modèles sous-cutanés rares voire inexistants pour certains types de cancers ou des modèles orthotopiques particuliers, le plus proche de clinique. Il n’e’xiste donc pas de méthode alternative capable de répondre à la question scientifique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé est réduit à son strict minimum, notamment grâce au calcul du taux de prise du modèle établi qui permet de ne greffer que le nombre d’animaux nécessaires au maintien de la xénogreffe. Par ailleurs, nous recherchons continuellement à améliorer nos techniques de congélation/décongélation des tumeurs pour éviter de garder des animaux greffés en continue pour le maintien de modèles non utilisés. A noter que pour l’apprentissage des nouveaux gestes expérimentaux, le personnel sera formé d’abord sur les animaux euthanasiés et une fois le geste maîtrisé, leur formation est complétée sur les souris en vie. Pour cette étape, afin de réduire le nombre d’animaux et après l’avis favorable du vétérinaire, nous utiliserons les animaux greffés par ailleurs et dont les tumeurs n’ont pas poussé. Aucun test statistique n’a été mis en œuvre
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les différentes procédures seront mises en œuvre de façon à engendrer le minimum de contraintes et de douleur aux animaux : utilisation d’anesthésique et d’analgésiques systématique lors des chirurgies, addition d’alimentation hydraté en post-opératoire, hydratation supplémentaire de l’animal si perte de poids ou difficulté à se déplacer après chirurgie ; Les animaux seront surveillés le jour de la chirurgie pour les greffes en SC et interscapulaires (90% des greffes) et pendant 24h pour les ovariectomies, les castrations, les greffes autres que les SC et interscapulaires. sous-capsule rénales et l’ injection des cellules en intracardiaque. Par la suite, les animaux sont surveillés 1 fois par semaine par le personnel dédié. Par ailleurs, sauf exception, les greffes sont programmées et réalisées au plus tard le jeudi matin. Une grille de score permettra d’évaluer de manière objective l’état des animaux et de définir les points-limite.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Choix de l’espèce « Souris » c’est le modèle in vivo d’un mammifère dont le profil pharmacologique permet une utilisation préclinique Choix de la lignée murine : nécessité d’un déficit immunitaire pour éviter le rejet de la xénogreffe d’origine humaine par la souris. Différentes souches sont utilisées en fonction des types et sous-types tumoraux pour favoriser la prise et la croissance des modèles de xénogreffes La greffe a lieu entre 5 à 11 semaines pour que les souris aient fini leur croissance mais suffisamment tôt pour que la tumeur greffée puisse prendre sur les animaux car l’immunodéficience peut diminuer avec l’âge. Les animaux à cet âge supportent également mieux l’anesthésie, la chirurgie et les traitements.