Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-03-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-614764)
331 animaux non-humains vont être utilisés, 200 souris et 125 rats tués à l’issue pour prélèvement d’organes, et six macaques à longue queue réaffectés à d’autres projets d’imagerie. Ils reçoivent par voie nasale et intraveineuse un candidat médicament contre un déficit congénital en créatine, les macaques subissant en plus une immobilisation en cadre stéréotaxique pour une IRM de trois heures et demie sous anesthésie. Le porteur reconnaît des douleurs au point d’injection, une perte de poids et une toxicité possible par voie nasale, et situe l’application chez l’humain et les essais cliniques à venir. Il affirme que les tests d’innocuité « ne peuvent être faits que chez l’animal » et les juge « plus que nécessaires ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le contexte du projet est le développement d’un candidat médicament pour le traitement du déficit congéntial en créatine, maladie pour laquelle il n’y a à ce jour aucun traitement. L’objectif de ce projet est de: (i) – développer une méthodologie IRM pour évaluer la biodistribution et l’efficacité thérapeutique d’un candidat médicament après son administration in vivo par la voie nasale. -(ii) tester et valider le traitement et la méthode d’imagerie par IRM du deutérium chez le primate sur un IRM. -(iii) valider l’innocuité du candidat médicament et de deux autres molécules chez le rat.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La démonstration de la présence de créatine chez le primate après une administration intranasale du DCE (Dodecyl Creatine Ester) marqué au déteurium permet d’envisager cette voie d’administration chez l’homme. De même l’évaluation de l’innocuité du traitement DCE chez le rat permet d’envisager les études de toxicologie réglementaire et à terme des études cliniques de phase I ou phase de tolérance chez le volontaire sain et une phase clinique d’efficacité pharmacologique du candidat médicament DCE.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une administration pendant quelques minutes du candidat médicament DCE par voie nasale et intraveineuse. La durée de traitement est de 30 jours chez le primate et la souris pour le transporteur de la créatine. Cette durée de l’intervention est de quelques minutes et le de traitement est réduite à 15 jours chez le rat. Pour les études chez la souris et le rat, à la fin de chaque traitement les animaux seront mis à mort.. Une seule imagerie sera effectuée chez le macque sous anesthésie d’une durée de 3h30..
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Douleur au site d’injection, stress lié à la durée du traitement, perte de poids, effets indésirables liés à l’inoculation et toxicité voie nasale
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris et les rats seront euthanasiés à la fin de chaque expérimentation pour des prélèvements d’organes. Les primates seront affectés à d’autres projets d’imagerie avec l’accord du vétérinaire.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de méthodes permettant d’évaluer le passage cérébral de candidats par voie nasale en utilisant l’imagerie IRM. De plus, les tests d’innocuité du traitement DCE ne peuvent être faites que chez l’animal. Ces tests sont plus que nécessaires pour valider le mode d’administration du médicament qui sera administré chez le patient et garantir la non toxicité du médicament qui sera administré plus tard chez l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures d’imagerie utilisées sont non-invasives. Ceci permet des mesures longitudinales, réduisant le nombre total d’animaux. Le nombre total de séances sera limité à 7, avec un minimum de 7 jours séparant les séances. Le nombre de souris (n=20/groupe) a été établi selon notre expérience de la sensibilité des mesures IRM pour détecter un effet sur de faibles concentrations de créatine. Le nombre de primates (n=6) est standard dans la littérature pour mettre en évidence un biomarqueur en mesurant une moyenne et un écart-type pertinent. Le nombre de rats par groupe (n=5) pour l’évaluation de l’innocuité du traitement par voie nasale est le nombre minimal utilisé pour l’évaluation des effets toxicologiques de candidats médicaments. Celui de 25 rats par ester de créatine (3 molécules) pour l’étude vie la voie iv est aussi un nombre minimum pour 5 groupes d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’hébergement animal est en accord avec l’annexe III de la directive 2010/63/EU : environnement enrichi selon nos procédures standards, hébergement en groupe social dans un environnement à température contrôlée, avec cycle diurne-nocturne de 12h, eau/nourriture ad libitum. Les animaux seront examinés quotidiennement par les techniciens animaliers, sous la supervision permanente du vétérinaire clinicien, également en charge du bien-être animal. La douleur liée à la fixation en cadre stéréotaxique pendant l’imagerie sera minimisée par l’application locale de xylocaïne (gel 2%) dans les oreilles. La douleur liée à la fixation en cadre stéréotaxique pendant l’imagerie sera minimisée par l’application locale de xylocaïne (gel 2%) dans les oreilles. Un suivi des paramètres physiologiques est assuré durant les anesthésies afin d’adapter les mesures compensatrices (soutien thermique, perfusion, anesthésique). Pour l’administration du traitement en spray ou en solution dans les narines, les animaux seront soit habitués à la contention vigile (souris), soit soumis à une anesthésie courte (primates, ~15 min). Des données préliminaires montrent qu’il n’y a pas de signe de gêne chez le rongeur suite à l’application quotidienne du produit
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie d’intérêt est une maladie grave avec des conséquences cognitives importantes chez l’enfant. Seul un modèle transgénique rongeur déficitaire en transporteur de la créatine existe à l’heure actuelle pour évaluer la distribution cérébrale et l’effet thérapeutique de l’apport en créatine exogène. La transposition de l’étude rongeur chez le primate permet de s’assurer et de valider le passage cérébral par voie nasale du candidat médicament l’ester dodécylique de créatine et donc de valider la stratégie thérapeutique qui sera utilisée chez l’homme, étant donné la similitude anatomique de la muqueuse nasale entre le primate non humain et l’homme. De plus, le modèle macaque permettra à terme d’intégrer des méthodes d’évaluation fonctionnelles, de comportement et de signes cliniques, qui peuvent être directement extrapolées à l’homme dans une démarche translationnelle. Le rat est l’animal utilisée dans l’évaluation des effets toxicologiques de candidats médicaments. Ce sera ensuite une des 2 espèces utilisées dans les études réglementaires. Les animaux adultes seront utilisés car le développement cérébral est achevé à ce stade. La maturation du cerveau peut avoir un impact sur la quantité totale de créatine