Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-622685)
Opérés pendant environ quatre heures sous anesthésie puis tués sans réveil, 12 cochons subissent une série d’ablations, hystérectomie, splénectomie, résection digestive et curages, reproduisant une chirurgie du cancer de l’ovaire. Ces gestes ne visent aucun soin pour l’animal mais servent à tester un dispositif d’illumination de la cavité abdominale et à mesurer la lumière qu’il délivre. Le porteur qualifie cette illumination homogène d' »indispensable » à la thérapie photodynamique visée chez les patientes. Le choix du porc tient à la taille et à l’anatomie de son abdomen, proches de celles d’une femme.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Des études précliniques ont permis de démontrer l’efficacité de la thérapie photodynamique (PDT) sur la carcinose péritonéale d’origine ovarienne, actuellement en impasse thérapeutique. Trois études cliniques ont également mis en évidence la faisabilité de la PDT dans cette indication. La PDT a pour objectif de détruire les cellules tumorales résiduelles, laissées après exérèse des tumeurs visibles à l’oeil nu, disséminées dans la cavité péritonéale afin d’éviter les récidives de la maladie. En pratique, la PDT pourrait être intégrée au standard de traitement en étant proposée durant la chirurgie de cytoréduction, une fois que l’exérèse de la maladie macroscopie est réalisée. Cependant, aucun dispositif ne permet, à l’heure actuelle, l’illumination de la cavité péritonéale de façon homogène. Or, celle-ci est indispensable à la réalisation d’une PDT efficace. C’est dans ce contexte que nous avons développé un tel dispositif d’illumination. A ce stade du projet, la dernière étape avant une étude clinique permettant de démontrer l’efficacité de la PDT sur les patientes atteintes de carcinose péritonéale ovarienne à l’aide du dispositif développé au sein de la notre laboratoire, est une étude de faisabilité sur le gros animal. Ainsi, les objectifs de cette étude préclinique sont au nombre de 4. L’objectif principal est de s’assurer de la faisabilité d’une illumination de la cavité péritonéale à l’aide du dispositif lumineux faisant l’objet de l’étude en vérifiant que celui-ci peut être installé facilement et rapidement dans la cavité péritonéale. Nous mesurerons également les quantités de lumière que notre dispositif est capable de délivrer au sein de la cavité péritonéale, une fois inséré dans le corps de la patiente. Nous nous intéresserons également à la lumière que délivre le scialytique, lampe située au dessus de la patiente pendant la chirurgie, potentiellement capable d’induire un effet de PDT. Ainsi, le second objectif est de mesurer les doses de lumière par le scialytique en association avec le dispositif développé. Le troisième objectif consiste à mesurer les doses de lumières délivrées par le scialytique durant l’intervention chirurgicale. Enfin, afin de maximiser les quantités de lumière délivrées dans la cavité péritonéale et ainsi l’effet thérapeutique de la PDT, le 4ème objectif consiste à déterminer si une illumination à l’aide d’une partie du dispositif lumineux est possible pendant la chirurgie, sans gêner le chirurgien opérant.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les cellules cancéreuses persistantes à l’issue de la chirurgie de cytoréduction sont responsables du taux élevé de récidive (60 à 70%). La PDT a pour objectif l’illumination de ces cellules tumorales résiduelles. L’étude préclinnique faisant l’objet de cette DAP vise à accélérer le positionnement de la PDT comme traitement adjuvant pour les patientes atteintes de carcinose péritonéale d’origine ovarienne. L’objectif a long terme, est de réduire le taux de récidives et ainsi augmenter la survie globale de ces patientes.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à une unique procédure chirurgicale sous anesthésie générale qui durera environ 4h. Durant cette intervention, l’animal subira une série de gestes chirurgicaux : exploration de la cavité abdominale (temps estimé: 10minutes), hystérectomie avec annexectomie bilatérale (20 minutes), omentectomie infragastrique (15minutes), résection/fulguration du péritoine des coupoles diaphragmatiques (25minutes), résection digestive (30minutes), péritonectomie étendue (Espace de Morrisson, cul-de-sac de Douglas et espace vésico-utérin, 30 minutes), curages lombo-aortique (30 minutes), curages pelviens (30 minutes) et splénectomie (20 minutes), identiques à ceux réalisés chez les patientes atteintes d’une carcinose péritonéale d’origine ovarienne. La quantité de lumière délivrée au sein de la cavité abdominale sera mesurée durant chaque geste. Ces gestes ont également pour objectif de permettre la réalisation du test d’insertion du dispositif lumineux dans les conditions identiques à la pratique clinique. Des points de suture seront réalisés sur le péritoine pour permettre la fixation de 16 capteurs de lumière (11 capteurs isotropiques et 4 photodiodes) et les textiles lumineux qui composent le dispositif lumineux (1 point de suture par élément). Après réalisation de tous les gestes chirurgicaux et une fois les capteurs de lumière et le dispositif lumineux (textiles lumineux et baguette lumineuse) en place, la cavité péritonéale sera remplie d’une solution diffusante d’intra-lipide chauffée à 37°C. S’en suivra une ilumination de 30 minutes. A la fin de la procédure, l’abdomen de l’animal sera refermé avant de réaliser l’euthanasie de l’animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’animal, sous anesthésie générale, subira une série de gestes chirurgicaux après l’exploration de la cavité péritonéale, à savoir: la réalisation d’une hystérectomie associée à une annexectomie bilatérale, une omentectomie infragadtrique, l’exérèse du péritoine en regard des coupoles diaphragmatiques ainsi qu’au niveau de l’espace de Morrisson, une résection digestive concernant l’intestin grêle, la réalisation d’un curage lombo-aortique associé à des cueages pelviens, ainsi q’une splénectomie. Ces gestes sont susceptibles d’entraîner des douleurs durant la chirurgie. Toutefois, une analgésie sera administrée au début de l’intervention et au besoin, au fil de l’intervention, afin que l’animal ressente le minimum de douleur possible. Par ailleurs, il ne sera pas réveillé à l’issue de la chirurgie, on ne prévoit donc pas de nuisance ou d’effet indésirable.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Afin de leur éviter un réveil difficile après la procédure chirurgicale, les animaux ne seront pas réveillés de l’anesthésie. Ils seront donc euthanasiés à l’issue de la procédure.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Une étude préalable sur un modèle de cavité péritonéale, développé au sein de notre laboratoire, a permis une optimisation des emplacements dans lesquels seront placés les dispositifs lumineux et les capteurs de lumière nécessaires à la réalisation de la dosimétrie. Le banc de mesure optique (capteurs de lumière, photodiodes et puissance-mètres), associé à ce modèle de cavité péritonéale, a également été défini et calibré sur la base de ces essais sur un modèle de cavité péritonéale. Cependant, notre modèle ne tient pas compte des propriétés optiques des tissus biologiques et ne permet donc pas une estimation pertinente des quantités de lumière qui seront réellement délivrées au sein de la cavité péritonéale de la patiente en clinique. Ce modèle ne permet pas non plus de mimer une chirurgie de cytoréduction complexe, telle que réalisée sur une patiente. Or, cette chirurgie de cytoréduction est indispensable à l’étude de faisabilité de l’insertion du dispositif qui doit être faîte dans des conditions les plus proches possibles de la réalité clinique. De plus une étude précise de la littérature, ne nous permet pas d’affirmer qu’aucun modèle adapté à notre étude, commercialisé ou expérimental, n’existe à l’heure actuelle. Avant d’envisager une étude clinique, il est donc indispensable de réaliser une étude de faisabilité et de dosimétrie sur le gros animal.
2. Réduction
Notre protocole, précisément défini, ainsi que les études préalables sur modèle de cavité péritonéale, nous permettent de réduire au strict minimum le nombreux d’animaux inclus dans la présente étude, afin d’émettre une conclusion scientifique recevable en terme de faisabilité et de dosimétrie. Toutefois, il s’agit d’une étude pilote de faisabilité, ainsi, aucune approche statique n’a été réalisée.
3. Raffinement
Une attention particulière sera portée à la santé et au bien-être des animaux. Durant leur hébergement, des jouets et des confs (pour jouer tout en cherchant la nourriture) seront mis à disposition dans leur enclos. L’enclos, qui sera isolé du sol par des caillebotis, leur permettra d’avoir des interactions sociales avec leur congénères. Durant notre procédure, nous nous assurerons que l’animal ne ressente aucune douleur grâce à une analgésie une anesthésie profonde adaptées. Les points limites ont été soigneusement définis : durant la chirurgie, si une hémorragie, une hyperthermie, un trouble cardiaque ou respiratoire, ou une douleur sont observés, la procédure sera stoppée afin de se concentrer sur le rétablissement de l’animal. Afin de leur éviter un réveil difficile après la procédure chirurgicale, les animaux ne seront pas réveillés. De plus, le protocole des expérimentations prévues a été défini dans les moindres détails et validé par les chirurgiens gynécologues associés à l’étude. Cela permettra notamment de réduire le stress de l’équipe et ainsi le risque d’erreur de manipulation sur le cochon anesthésié. Les chirurgiens gynécologues opérant sur les cochons anesthésis sont des chirurgiens expérimentés ayant déjà pratiqué de nombreuses chirurgies de cytoréduction sur patientes atteintes de carcinose péritonéale d’origine ovarienne. Ils ont également pu s’entraîner à l’installation du dispositif lumineux et des capteurs de lumière sur le modèle de cavité péritonéale développé au sein de notre laboratoire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Nous avons choisi le porc pour deux raisons. Premièrement, l’étude nécessite que la taille de la cavité péritonéale de l’animal se rapproche le plus possible de la taille de cavité péritonéale de la femme, cible de notre thérapie. Deuxièmement, le porc est l’animal donc l’anatomie (en termes d’organes présents dans la cavité péritonéale et de leurs positions) se rapproche le plus de l’anatomie de la femme. Les animaux utilisés seront adultes car nous avons besoin que les organes de la cavité péritonéale soient complètement formés et qu’ils aient atteint leur taille adulte.