Projet autorisé, résumé publié en juin 2023 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Mise au point d’un modèle d’ischémie-reperfusion hépatique dans un contexte d’obésité nutritionnelle.
288 souris rendues obèses puis opérées du foie avant d'être tuées, pour un modèle d'ischémie-reperfusion sur foie gras.
288 animaux (souris) · souffrance modérée
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Les résumés non techniques ne rendent jamais compte des résultats obtenus, et aucune appréciation rétrospective n'est publiée en France. Rien ne permet donc de savoir si les bénéfices annoncés ont été atteints.
288 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles suivent un régime gras de trois à six mois jusqu’à l’obésité, puis subissent une chirurgie abdominale de quatre-vingt-dix minutes avec pincement du pédicule du foie et des prélèvements de sang, pour mettre au point un modèle d’ischémie-reperfusion sur foie stéatosé. Le porteur indique que le régime réduit la mobilité et que la chirurgie provoque une perte de poids et une défaillance du foie plus ou moins transitoire. Sur le remplacement, il affirme que les modèles in vitro ne reproduisent pas un foie vascularisé et juge le recours à l’animal nécessaire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-06-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-705994)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La transplantation d’organe solide constitue le traitement curatif de choix des patients présentant des défaillances d’organe à un stade terminal. Malheureusement, les besoins augmentent plus vite que les organes disponibles et entraînent des pénuries de greffon, ce qui engendre des listes d’attente importantes. L’une des stratégies envisagées est l’élargissement des prélèvements chez des donneurs présentant des facteurs de comorbidité (association de plusieurs maladies) ; notamment des foies stéatosés atteints de stéato-hépatite non alcoolique (NASH), caractérisés par l’apparition de dépôts graisseux liée à un régime alimentaire trop riche en sucre et en graisse. Lors de la transplantation, des phénomènes liés à l’ischémie (défaut d’apport en nutriments et en oxygène) et aussi à la reperfusion (reprise du flux sanguin de l’organe chez le receveur) sont à l’origine de processus physiopathologiques qui vont contribuer aux lésions irréversibles du greffon. Dans le cas de la greffe de foie, la séquence d’ischémie-reperfusion peut entraîner des lésions sévères, à l’origine de dysfonctions du greffon et potentiellement du rejet de l’organe à plus ou moins long terme. L’utilisation de foies stéatosés pour augmenter le nombre d’organes transplantables doit être rigoureusement étudiée étant donné que les conséquences de la stéatose sur la qualité de la transplantation continuent à faire débat. Afin de répondre aux attentes cliniques, notre objectif est de mettre au point un modèle murin d’ischémie-reperfusion hépatique chez des souris atteintes de stéatose (obésité nutritionnelle) afin d’étudier les effets combinés de la stéatose et des lésions d’ischémie reperfusion. La première étape sera de définir les points limites de ce modèle en testant différentes durées de régime et de temps de reperfusion tout en évaluant l’impact sur les lésions d’ischémie-reperfusion hépatiques et la nuisance pour les animaux. La validation de ce modèle permettra ensuite d’établir la durée optimale de régime et de temps de reperfusion afin d’identifier les mécanismes immunitaires et métaboliques mis en jeu après ischémie-reperfusion d’un foie stéatosé et ainsi définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir les effets de l’ischémie-reperfusion en transplantation de foies stéatosés chez l’homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A court terme, la mise en place de ce modèle permettra d’étudier in vivo les effets combinés de la stéatose et d’une ischémie-reperfusion sur les fonctions hépatiques, ce qui n’est pas possible chez l’homme. A moyen terme, après la validation de ce modèle, nous pourrons identifier les mécanismes immunitaires et métaboliques mis en jeu après ischémie-reperfusion d’un foie stéatosé et ainsi définir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour minimiser les lésions d’ischémie-reperfusion et améliorer la reprise de fonction. A long terme, ce projet vise à augmenter le pool de greffons disponibles à la transplantation chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Régime riche en graisses et sucres durant 3 à 6 mois pour 144 souris. Pesée 1 fois par semaine pendant la durée du régime pour 288 souris (10s). Un jeûne de 4h avant tous les prélèvements sanguins. Prélèvements sanguins (8 maximum pour 32 animaux sinon entre 4 et 7 prélèvements pour 256 souris) sous anesthésie gazeuse d’une durée de 30s par prélèvement. Une procédure chirurgicale abdominale sous anesthésie gazeuse AVEC pincement du pédicule hépatique (durée de l’intervention : 90 min) pour 96 souris. Une procédure chirurgicale abdominale sous anesthésie gazeuse SANS pincement du pédicule hépatique (durée de l’intervention : 90 min) pour 96 souris.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux suivront un régime riche en sucres et graisses pendant 3, 4 ou 6 mois. Ce régime conduira à la prise de poids progressive des animaux tout au long du régime jusqu’à atteindre l’obésité. Les animaux obèses seront un peu moins mobiles mais sans conséquence sur l’accès à leur alimentation et eau de boisson et leur bien-être général. L’acte de pesée sur animal vigile pourra induire un léger stress très transitoire. Suite à l’anesthésie générale, l’effet attendu est un léger inconfort au réveil. Après la chirurgie abdominale, un stress transitoire peu intense, une mobilité réduite de quelques heures (due aux sutures abdominales) peuvent être observés. En post-opératoire, une perte de poids de quelques heures jusqu’à sept jours après la chirurgie pour les animaux obèses qui reprennent un régime normal peut également nuire à l’animal. L’autre effet indésirable attendu est une défaillance plus ou moins transitoire de la fonction hépatique dont l’impact principal sera la perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort en fin de procédure. Des prélèvements d’organes et tissus, incompatibles avec le maintien en vie des animaux, seront réalisés afin d’effectuer des analyses biochimiques, moléculaires et histologiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un modèle in vitro de cellules hépatiques stéatosées réalisé au laboratoire nous permet d’avoir une première approche des mécanismes mis en jeu au niveau cellulaire. A ce jour, il existe des modèles in silico ou in vitro permettant de recréer un foie, cependant ces modèles sont très limités et ne permettent pas de reproduire la physiologie hépatique notamment associée à une modulation du métabolisme d’un foie vascularisé. En effet, les méthodes d’études in vitro ou in silico sont très limitées pour étudier l’ischémie-reperfusion hépatique car quatre éléments très importants sont absents dans les modèles in vitro ou in silico : 1) la complexité des populations cellulaires du foie, 2) l’architecture hépatique, qui organise les relations entre ces populations cellulaires, 3) la vascularisation, qui permet la circulation des cellules immunitaires et des molécules entre différentes zones 4) ainsi que les interactions avec les autres organes. Il est donc nécessaire d’évaluer de manière intégrative et systémique la mise en jeu des éléments immunitaires et métaboliques dans les lésions d’ischémie-reperfusion en utilisant un modèle animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux requis pour les analyses statistiques de la procédure découle d’une part d’un compromis entre les questions de minimisation et d’autre part d’un calcul de puissance pour définir le nombre d’animaux par groupe suffisant pour détecter des différences statistiques biologiques intra-groupes et intergroupes. Un total de 288 animaux maximum sera nécessaire pour la réalisation de ce projet de 5 ans. Les tissus prélevés chez les animaux seront placés dans une banque d’organes/tissus murins afin de mutualiser les échantillons.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux feront l’objet d’un suivi quotidien de leur état de santé (grille de suivi individuel), les conditions d’élevage et d’hébergement seront optimisées (enrichissement du milieu, hébergement en groupe). La répartition des souris en surpoids sera prise en compte pour le bien-être animal. Des points limites gradés avec un arbre décisionnel et des critères d’arrêt de la souffrance seront mis en place à chaque étape de la procédure en pré-, per- et post- opératoire avec des grilles de score. Les prélèvements sanguins seront réalisés sous anesthésie générale et locale en asepsie stricte. Toutes les procédures chirurgicales seront réalisées en asepsie stricte, sous anesthésie générale, et les animaux bénéficieront d’une analgésie adaptée en pré, per et post opératoire. De plus, elles seront réalisées par un personnel compétent et expérimenté, permettant ainsi de réduire l’angoisse des animaux et de contribuer à leur bien-être.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix porté sur la souris repose sur les critères principaux suivants : 1) Le modèle d’ischémie-reperfusion chez la souris reflète les lésions physiopathologiques observées chez l’homme. Ce modèle est utilisé dans la littérature pour répondre à des questions pathologiques humaines. 2) Le modèle de régime obésogène et le modèle d’ischémie-reperfusion hépatique chez la souris, sont validés et adaptés pour répondre aux objectifs du projet. 3) La disponibilité dans cette espèce de l’ensemble des outils d’études biologiques (cytokines, protéines recombinantes, anticorps de détection). Les animaux seront âgés de 6 semaines au démarrage des régimes. Il est important de démarrer les régimes de façon précoce pour une meilleure installation de la pathologie. Les chirurgies pour ischémie-reperfusion seront réalisées sur animaux adultes à maturité (3 à 6 mois après démarrage des régimes).