Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-12-01 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-708539)
332 souris mâles vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures classées légères à modérées. Elles portent une mutation reproduisant des comportements répétitifs proches de l’autisme et subissent des tests comportementaux d’exploration, des injections, et pour une partie une chirurgie stéréotaxique intracérébrale de trente à quarante minutes sous anesthésie. Le projet teste si des traitements augmentant une substance du striatum réduisent ces stéréotypies. Le porteur affirme que les méthodes in vitro ne peuvent remplacer l’organisme entier et que des souris vivantes sont nécessaires, les tests comportementaux étant décrits comme sans stress ni souffrance.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont diagnostiqués sur la base de troubles du comportement, notamment des déficits de la communication et des interactions sociales, ainsi que des comportements répétitifs (stéréotypies) avec des champs d’intérêts restreints. Les causes des TSA sont encore mal connues, mais plusieurs recherches ont établi que de mutations dans certains gènes sont impliquées. Plusieurs de ces gènes participent, d’ailleurs, au développement et au fonctionnement du cerveau. Nos travaux apportent un faisceau d’arguments convergents, à partir d’études menées chez l’Homme et sur des modèles de souris, en faveur de l’existence d’un lien direct entre des mutations d’un gène et les TSA. En particulier, nos souris avec des mutations de ce gène montrent des comportements répétitifs (stéréotypies) qui miment ceux typiques des TSA. Notre hypothèse, basée aussi sur nos travaux précédents, est que ces comportements répétitifs soient dus à une réduction des niveaux d’une substance chimique sécrétée par les neurones d’une zone du cerveau nommée striatum, comme dans d’autres cas de comportements stéréotypés. A l’heure actuelle il n’existe pas des traitements médicamenteux généralisés pour les TSA, cependant certains des symptômes peuvent être pris en charge spécifiquement. Dans ce contexte, nous proposons d’utiliser nos souris afin tester si leurs comportements répétitifs peuvent être améliorés par un traitement qui vise à augmenter les niveaux de cette substance dans le cerveau. Dans ce cadre, nos objectifs principaux sont : 1. Effectuer des tests comportementaux permettant de mettre en évidence des stéréotypies chez les souris mutantes, par rapport à leurs contrôles. 2. Tester des traitements qui augmentent les niveaux de cette substance sont capables d’améliorer ces déficits comportementaux. Cela pourrait fournir des indications thérapeutiques pour le traitement des comportements stéréotypés, associés ou pas aux TSA.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des mutations dans plusieurs gènes sont impliquées dans les troubles du spectre de l’autisme (TSA). Dans ce contexte, ce projet a pour objectif de tester des traitements permettant de corriger des comportements stéréotypés chez la souris modèle des TSA dus à la mutation d’un de ces gènes. Si ces traitements se révèlent efficaces dans cette phase préclinique, ils pourraient être testés en phase clinique afin d’améliorer les comportements stéréotypés chez des patients atteints des TSA. D’ailleurs, un des traitements testés dans ce projet est actuellement utilisé en clinique pour le traitement de certaines formes de TSA et pour la maladie d’Alzheimer.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet comprend 3 types d’intervention : Intervention 1 : Tests comportementaux sur l’ensemble des animaux qui ne comportent pas de souffrances ou stress, afin de détecter des comportements stéréotypés spontanés typiques des modèles murins des TSA. Un test par souris, durée max 30 minutes. Intervention 2 : Injections systémiques i.p. et s.c. sur animal vigile afin d’induire une anesthésie générale et d’administrer les traitements post-opératoires (analgésiques e anti-inflammatoires) et pharmacologiques. Pour les traitements pharmacologiques d’une partie des animaux : deux injections par souris (1 pour l’habituation et 1 pour le traitement), éventuellement des injections quotidiennes sur 5-7 jours si le traitement unique est inefficace. Durée des injections : quelques secondes. Intervention 3 : Injections intracérébrales par chirurgie stéréotaxique sous anesthésie générale gazeuse (isoflurane) pour une partie des animaux. Une chirurgie (bilatérale) par souris. Durée de la chirurgie : 30-40 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une batterie de tests comportementaux pour évaluer les effets bénéfiques des traitements prévus sur les stéréotypies. Ces tests sont basés sur des comportements spontanés d’exploration et ne comportent pas de stress ni de souffrance des animaux. Une partie des animaux subira des injections i.p. de solution saline ou de produits chimiques qui sont non toxiques et non douloureux ; les injections pourraient engendrer du stress de contention et de la douleur aiguë. Une partie des animaux subira une chirurgie stéréotaxique sous anesthésie générale profonde (classée modérée), pouvant engendrer douleur post-opératoire et stress. Cette chirurgie ne comporte pas de lésions ou d’autres interventions qui peuvent affecter le bien-être animal après l’opération.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin des procédures, les souris ne seront pas utilisées pour d’autres expériences dans le cadre de ce projet ou d’autres projets de recherche. Par conséquent, toutes les souris seront mises à mort.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les méthodes in vitro ne peuvent pas remplacer l’organisme entier en raison de l’isolement des neurones du contexte physiologique. De plus, l’utilisation de souris vivantes est nécessaire pour tester l’efficacité des traitements visant à améliorer les stéréotypies.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous nous efforçons d’utiliser le moins d’animaux possible (optimisation des conditions d’élevage, des croisements etc.), tout en veillant à ce que le nombre d’animaux utilisé soit représentatif. Ce projet, d’une durée de 5 ans, nécessitera l’utilisation de 332 souris mâles adultes, réparties en plusieurs groupes (n= 12 à 14 par groupe en fonction du type d’expérience). Cela a été estimé sur la base d’expériences antérieures, et grâce à des outils statistiques permettant de calculer le nombre de sujets nécessaires. Cependant, ce nombre prévu pourra être réduit en fonction des résultats obtenus dans les tests comportementaux. Ce projet de recherche devrait permettre une meilleure compréhension de la pathophysiologie du trouble de l’autisme et permettre à terme de développer une approche thérapeutique pour cette maladie.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La chirurgie est optimisée pour réduire la durée de l’opération (environ 30-40 min) et minimiser la souffrance. La souffrance est modérée car la chirurgie est réalisée sous anesthésie générale profonde gazeuse. Les principaux paramètres vitaux sont contrôlés tout au long de la chirurgie. Afin de diminuer la douleur, un analgésique puissant à action prolongée est administré 30 minutes avant la chirurgie. En complément, un analgésique anti-inflammatoire est administré à la fin de l’opération pour anticiper l’apparition d’éventuelles douleurs et hydrater l’animal, puis en postopératoire pendant au moins 3 jours, la durée de traitement dépendant de la réponse observée. Après le réveil de l’anesthésie, les animaux sont surveillés afin de détecter des signes éventuels de souffrance ou de stress, qui seront pris en charge le cas échéant. Personnel animalier et expérimentateurs s’assurent d’une bonne récupération postopératoire des animaux. Des grilles d’évaluation adaptées sont mises en place pour évaluer des signes de souffrance ou mal-être potentiels des animaux. L’analyse comportementale sera réalisée chez les animaux vigiles qui ne doivent pas être stressés pour ne pas compromettre leurs performances. Pour favoriser le bien-être et l’interaction sociale, les souris seront hébergées de deux à quatre par cage avec eau et nourriture à volonté, au sein d’une animalerie exempte de pathogènes et dont les paramètres physiques (température, humidité) et sanitaires, ainsi que le bien-être des animaux, sont strictement contrôlés. Ils auront à leur disposition de la litière foisonnante (diminuant le stress de l’animal et facilitant sa thermorégulation) ainsi qu’un environnement enrichi par des bûchettes en peuplier et des tubes en PVC. Afin de diminuer l’inconfort/stress générés par ce type d’expérimentation comportementale, les souris auront une période d’habituation d’une semaine aux salles d’expérimentions où elles seront manipulées par l’expérimentateur en charge de l’étude.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) ne peuvent être étudiés qu’in vivo, car ils sont définis par des comportements caractéristiques (déficits dans les interactions sociales et mouvements répétitifs ou stéréotypés) qui nécessitent d’animaux vivants pour être mis en évidence. La possibilité d’utiliser des souris génétiquement modifiées est indispensable pour reproduire les symptômes des TSA dus à la délétion d’un gène. Nous utiliserons donc ces souris pour des expériences visant à mettre en évidence des stéréotypies, afin de tester si des traitements qui peuvent restaurer la fonction d’une région du cerveau impliquée dans les TSA peuvent améliorer ces comportements. L’âge des souris utilisées sera de 12 à 14 semaines au début de la procédure : cela a l’avantage d’avoir des animaux adultes capables d’effectuer les tâches comportementales prévues dans la procédure expérimentale, tout en minimisant la durée de leur stabulation.