Evaluation préclinique de nouvelles molécules thérapeutiques pour le traitement des maladies inflammatoires articulaires chez le rongeur

Les maladies inflammatoires articulaires peuvent divisées en en deux catégories, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l’arthrite psoriasique (AP). – La PR est une maladie auto-immune plurifactorielles qui survient vers 45 ans avec une prévalence de 0.5-0.8% de la population générale. – L’AP est une forme d’arthrite inflammatoire qui survient ordinairement chez des personnes atteintes d’un psoriasis. De 10 à 30 % des personnes atteintes de psoriasis seront atteintes d’AP. Cette pathologie touche autant les hommes que les femmes et se manifeste généralement entre 20 et 50 ans. Il n’existe aucun moyen de guérir l’AP, mais grâce à un diagnostic précoce et à un traitement approprié, il est possible de maîtriser la maladie et de prévenir les lésions articulaires graves. Ces deux maladies inflammatoires articulaires se caractérisent par une atteinte et une dégradation osseuse de l’articulation conduisant à un enraidissement douloureux puis à une incapacité du patient à mobiliser l’articulation affectée. De nombreux patients ne répondent pas aux traitements actuels qui reposent sur les antiinflammatoires non-stéroïdiens, les corticoïdes et les immunosuppresseurs, des anticorps monoclonaux anti-CD20, des anti-TNFa ou encore des anti-IL-6. Des traitements plus performants sont nécessaires. Notre programme de recherche vise à découvrir des molécules qui agissent via des mécanismes d’action innovants et qui peuvent ainsi représenter des options thérapeutiques pour tous les patients atteints de maladie inflammatoire articulaire.. L’utilisation de modèles animaux est indispensable pour comprendre les mécanismes pathogéniques, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, tester l’efficacité et la toxicité de thérapies anti-inflammatoires et immunomodulatrices innovantes. L’ensemble de nos molécules utilisées chez les animaux ont préalablement été testées et validées in vitro.

A terme, ce projet permettra de de tester et développer de nouvelles approches thérapeutiques innovantes ayant le potentiel d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d’arthrite psoriasique.

Dans ce projet, les souris recevront 2 injections indradermiques de collagène dans la queue pour les modèles de polyarthrite rhumatoïde. Un modèle AP inductible par une unique injection intraveineuse d’une vecteur viral codant une cytokine pro-inflammatoire sera également utilisé chez la souris. Nous utiliserons également des souris génétiquement modifiées ne présentant pas de phénotype dommageable. Les composés seront administrés par gavage. Un prélévement sanguin sera également éffectué pour suivre la pharmacocinétique des composés testés.

Les animaux developperont les signes cliniques de la la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l’arthrite psoriasique (AP) qui se caractérisent un gonflemment et une inflammation des articulations du poignet et des doigts.

Tous les animaux inclus dans les procédures recevront une sédation préalable par inhalation d’isoflurane et seront mis à mort avec la méthode adaptée à l’espèce. Le réalisateur s’assurera de la mort effective de l’animal avant l’élimination du cadavre. Les tissus seront collectés pour analyse de l’impacte de nos composés sur la physiopathologie de la maladie.

Les espèces animales utilisées dans le cadre de ces recherches sont la souris et le rat. Les différents modèles seront mis au point, sur la base de la littérature existante et en s’appuyant sur l’expertise du fournisseur. Nous avons souhaité nous appuyer sur de la bibliographie solide et sur des modèles déjà bien documentés afin d’éviter l’utilisation d’un nombre excessif d’animaux pour les mises au point. En accord avec la littérature pour les différents modèles, les animaux seront utilisés au stade adulte afin d’évaluer les composés à visée anti-inflammatoire, sur un système immunitaire mature