Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-953476)
36 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger. Elles portent une mutation humaine du gène TAF8 associée à une déficience intellectuelle, et sont génotypées par rognage de phalanges avant l’âge de dix jours puis observées jusqu’à seize semaines. Le porteur n’attend aucun effet indésirable mais surveille l’alimentation et d’éventuelles crises d’épilepsie chez les nouveau-nés. Il présente cette étude pilote comme un préalable qu’il juge impossible à remplacer, seize souris étant conservées jusqu’à seize semaines et les autres tuées au sevrage.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’initiation de la transcription par l’ARN polymérase II (Pol II) est contrôlée par l’assemblage séquentiel des facteurs généraux de transcription (GTF) au niveau des promoteurs. TFIID est le premier GTF à se lier au promoteur. Chez les métazoaires, TFIID est composé de la protéine de liaison à la boîte TATA (TBP) et de 13 facteurs associés à TBP (TAFs). Il est intéressant de noter que si de nombreuses cellules ont besoin du complexe TFIID canonique, d’autres sont moins affectées par la déplétion de certaines sous-unités TAFs. Le développement du système neuronal requiert particulièrement la présence de TFIID, car des mutations dans les gènes codant pour les sous-unités TFIID ont été associées à des troubles neurologiques et à une déficience intellectuelle chez des patients humains. Chez la souris, la perte de fonction de Taf8 est létale au stade de l’implantation [1]. Nous avons récemment identifié une mutation homozygote (c.781-1G>A) du site d’épissage de TAF8 (intron7/exon8) chez une patiente présentant une déficience intellectuelle, un retard de développement et de croissance, et une légère microcéphalie [2]. En dépit de ces problèmes, d’après l’avis de son médecin, cette patiente est en relative bonne santé sans crise ni besoin d’hospitatisation. Des analyses effectuées sur des fibroblastes dérivés de cette patiente ont montré de façon surprenante que, bien que la protéine TAF8 mutante ne soit pas détectable et que l’assemblage du TFIID soit altéré, la transcription par la Pol II n’est pas significativement affectée. D’autres patients, âgés de 2 à 18 ans, porteurs de la même mutation ont été identifiés (données non publiées de nos collaborateurs): tous sont caractérisés par des difficultés d’alimentation, un retard de croissance et du développement moteur (hypotonie axiale, spasticité progressive) et une déficience intellectuelle sévère. Des crises d’épilepsie pendant l’enfance ont égalemment été observées chez ces patients. Le but général de notre projet est d’analyser les conséquences moléculaires de cette mutation humaine au cours du développement et de la différenciation mais aussi d’étudier le phénotype comportemental en utilisant la souris comme modèle (mutation Taf8H). Dans un premier temps, nous souhaitons valider l’absence de phénotype dommageable des souris homozygotes adultes avant d’initier dans un deuxième temps un projet d’analyse comportementale. [1] doi.org/10.1242/dev.127.24.5449 [2] doi.org/10.1093/hmg/ddy126
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet est un projet préliminaire qui nous permettra de confirmer l’absence de phénotype dommageable chez les souris homozygotes Taf8H/H. Une fois, l’absence de phénotype dommageable avérée, nous soumettrons une autre saisine pour l’analyse des capacités intellectuelles des animaux mutants. A terme, ces projets apporteront des connaissances fondamentales sur le fonctionnement de la transcription et permetteront de mieux comprendre la cause de déficiences intellectuelles chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souriceaux seront génotypés par rognage de phalanges avant l’âge de 10 jours.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La patiente qui a été étudiée au laboratoire présente une déficience intellectuelle, un retard de développement et de croissance, et une légère microcéphalie. En dépit de ces problèmes, d’après l’avis de son médecin, cette patiente est en relative bonne santé sans crise ni besoin d’hospitatisation (âgée de 4,5 ans au moment de l’étude). D’autres patients, âgés de 2 à 18 ans, porteurs de la même mutation ont été récemment identifiés (données non publiées de nos collaborateurs). Tous sont caractérisés par des difficultés d’alimentation, un retard de croissance et du développement moteur (hypotonie axiale, spasticité progressive) et une déficience intellectuelle sévère. Des crises d’épilespie pendant l’enfance ont égalemment été observées chez deux des trois patients. Aucun effet indésirable n’est attendu chez les animaux Taf8H/H mais une attention sera portée au suivi de l’alimentation et à l’occurence éventuelles de crises d’épilepsie chez les nouveaux nés et du développement moteur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de cette saisine est l’observation des animaux de leur naissance jusqu’à 16 semaines qui correspond à l’âge maximal prévu pour les analyses futures. Tous les animaux seront génotypés mais seules 8 souris Taf8H/H et 8 souris contrôles (+/+ ou H/+) seront conservées pour l’observation jusqu’à l’âge de 16 semaines: les autres souris seront euthanasiées au moment du sevrage. les animaux suivis seront eux euthanasiés à 16 semaines.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de ce projet pilote est de vérifier qu’une mutation à l’état homozygote n’induit pas de phénotype dommageable ou affectant le bien être des souris, avant d’initier un projet d’analyse comportementale. Il n’est donc pas possible de remplacer ces animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de 6 portées minimum pour obtenir au moins 8 animaux Taf8H/H homozygotes a été choisi pour nous assurer de l’absence de phénotype. Les mêmes animaux seront analysés tout au long de leur vie (naissance jusqu’à 16 semaines) pour minimiser le nombre d’animaux utilisé.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le but de cette saisine est de vérifier que la mutation Taf8H à l’état homozygote ne provoque pas de phénotype dommageable, même si aucun problème n’est attendu puisque les patients humains sont viables et se caractérisent principalement par une déficience intellectuelle. L’élevage des animaux sera fait par un personnel compétent dans des conditions du respect du bien être animal, par du personnel compétent sensibilisé à la possibilité de l’apparition d’un phénotype délétère chez les mutants. Cette évaluation sera faite en conditions normales d’hébergement avec enrichissement et en maintenant les liens sociaux entre les animaux. A la naissance, la capacité d’alimentation de tous les souriceaux sera évalué par la présence de lait dans l’estomac. L’état des animaux sera évalué 3 fois par semaine (propreté, déplacement, vivacité et posture) jusqu’à l’âge de 16 semaines. En cas de souffrance animale, l’avis du vétérinaire sera démandé pour une éventuelle action avant euthanasie si aucune solution ne se présente.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous souhaitons modéliser une mutation découverte chez l’homme et associée à des problèmes cognitifs. La souris est un modèle de choix qui nous permettra de dériver des lignées cellulaires utiles pour les études moléculaires in vitro tout en analysant le développement du système nerveux et le comportement des animaux mutants. Le but de cette saisine est de nous assurer de l’absence de phénotype délétère chez les homozygotes: les animaux seront donc observés de la naissance jusqu’à 16 semaines où ils seront euthanasiés.