Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-22 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-964221)
672 souris et 336 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Des cellules de glioblastome leur sont implantées dans le cerveau, puis une partie subit une seconde chirurgie pour réduire la tumeur, l’ensemble reproduisant la prise en charge des patients humains. Le porteur reconnaît que les traitements testés étant nouveaux, il ne connaît pas tous leurs effets, et attend des tumeurs cérébrales accompagnées ou non de pertes de poids. Il affirme qu’aucun modèle cellulaire ne reproduit la complexité d’un glioblastome et qualifie ses effectifs de « strict minimum » « scientifiquement irréprochable ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les traitements pour les patients souffrant de glioblastome (GB) incluent la chirurgie (pour un peu plus de 60% des cas) et la combinaison de radio- et chimiothérapie (principalement appliquée par l’utilisation d’un agent chimiotérapeutique). Lors d’une étude précédente nous avons mis en place un modèle murin qui récapitule la prise en charge du patient ce qui rend la validation de nouvelles approches thérapeutiques très pertinentes. Ainsi ce projet vise à évaluer l’efficacité thérapeutique de nouveaux médicaments dans des modèles murins pertinents de glioblastomes.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les glioblastomes sont responsables de nombreux décès, à ce jour une résection de tumeurs avec un traitement adapté permet une survie des patients de 6.9 à 14.6 mois. L’objectif est donc de prolonger ces délais mais aussi et surtout améliorer le confort des patients. A ce jour les traitements pour les patients souffrants (GB) incluent la chirurgie (pour un peu plus de 60% des cas) et la combinaison de radio- et chimiothérapie (principalement appliquée par l’utilisation de l’agent alkylant temozolomide (TMZ). La validation d’un inhibiteur passant la barrière hématoencéphalique et potentialisant la combinaison radio- et chimiothérapie et ceux en diminuant les doses de TMZ ont pour objectif d’améliorer la survie mais aussi le confort de vie des patients..
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans la procédure 1 implantation tumorale nous réalisons une analgésie en sous-cutanée (2 secondes) 30 minutes avant l’anesthésie qui elle est en intrapéritonéale (2 secondes) puis nous procédons à l’implantation intracérébrale de cellules tumorales (10 minutes). La suture de la peau est réalisée à la fin de l’implantation avec du fil de suture (2 minutes). Dans la résection tumorale nous procédons à une analgésie en sous-cutanée (2 secondes) 30 minutes avant l’anesthésie qui elle est en intrapéritonéale (2 secondes) et à l’injection dans la veine caudale (2 secondes), puis nous réalisons la chirurgie afin de réduire la tumeur (15 minutes). La suture de la peau est réalisée à la fin de l’implantation avec du fil de suture (2 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Stress lié à l’anesthésie par agent chimique en inhalation et/ou injection lors des administrations / imageries. Stress lié à la contention pour l’implantation de cellules tumorales et lors des suivis clinique. Le développement de tumeurs chez la souris pourra à terme être associé à des effets délétères (ex: présence d’une tumeur associé ou non à de la perte de poids). Traitements par différentes voies d’administration (douleur équivalente à la piqure d’une aiguille) – De même, l’utilisation de traitements novateurs pour lesquels par définition nous ne connaissons pas tous les effets, pourront également induire des effets délétères.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
En fin de procédure les organes seront prélevés afin de réaliser des analyses immunohistologiques
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Il est impossible d’évaluer l’effet thérapeutique d’anticorps sur un modèle in vitro ou in silico. Aucun modèle cellulaire ne permet de reproduire la complexité d’un glioblastome, et seul le modèle animal permet de conduire ce projet. La souris et le rat sont des animaux très adaptés à ce travail avec une littérature validant ce choix.
2. Réduction
Le nombre d’animaux a été réduit au strict minimum nécessaire pour être statistiquement significatif et scientifiquement irréprochable. Pour ces études les tests statistiques non paramétriques seront utilisés en cohérence avec le nombre de groupes analysés et d’animaux. Au total 672 souris et 336 rats au maximum seront nécessaires pour cette étude.
3. Raffinement
Afin de raffiner les conditions de vie des souris et des rats, un suivi adapté des animaux sera instauré afin de réduire, supprimer ou soulager l’inconfort, mais aussi la détresse ou l’angoisse qu’ils pourraient éprouver. Les animaux seront hébergés en groupes sociaux et bénéficient d’un enrichissement adapté. Pour cela des soins pré-, per- et postopératoires adéquats seront réalisés. Toutes les interventions seront réalisées sous anesthésie générale et des traitements analgésiques sont systématiquement utilisés pour prévenir toute douleur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les glioblastomes sont responsables de nombreux décès, à ce jour une résection de tumeurs avec un traitement adapté permet une survie des patients de 6.9 à 14.6 mois. L’objectif est donc de prolonger ces délais, mais aussi et surtout améliorer le confort des patients. Dans une première phase, nous avons mis au point un modèle animal qui retrace la même prise en charge que celle réalisée chez les patients. Dans une deuxième phase correspondant à cette étude nous allons tester de nouvelles molécules, afin d’améliorer la survie et le confort des animaux tout en combinant radiochimiothérapie. L’utilisation des modèles souris, déjà en place dans le laboratoire sera complétée par celle de rat, avec pour but des approches confirmatoires (modèles différents) mais aussi l’utilisation d’animaux modifiés. Nous utiliserons des souris et des rats de 8 à 10 semaines pour avoir une croissance tumorale optimale. En effet, les expériences peuvent s’étaler sur plusieurs semaines dans un modèle immunocompétent ou immunodéprimé, donc l’implantation sur des jeunes animaux permet de s’affranchir de l’affaiblissement d’individus plus âgés.