Les questions parlementaires

Test LD 50 du Botox sur les souris

Botox

Question écrite E-1017/09, Parlement européen, 9 février 2009

Le résumé de l'OXA

Les citations de la réponse sont données dans notre traduction.

Le député demande à la Commission où et combien de souris servent au test LD 50 du Botox, sa place en cosmétique, et ce que fait l'Union pour le remplacer.

7 demandes : réponse à 2, réponse partielle à 2, aucune réponse à 3.

  1. Les États membres où sont faits des tests LD 50 sur des souris pour les produits à base de toxine botulinique A.

    Aucune réponse La réponse dit que les essais sont faits par les producteurs et non par les États, sans dire dans quels États membres.

  2. Le nombre de souris utilisées chaque année à cette fin dans chaque État membre.

    Aucune réponse La Commission dit ne pas avoir de statistiques détaillées ; elle donne le total des souris utilisées en 2005 pour tous les essais DL et LC 50.

  3. La part des produits à base de toxine botulinique A utilisés à des fins cosmétiques contre les rides.

    Aucune réponse Pour la toxine A, l'Agence européenne des médicaments n'a pas de données ; la réponse donne des signalements d'usage cosmétique pour la seule toxine B (NeuroBloc).

  4. Dans quelle mesure la directive Cosmétiques s'applique à l'usage cosmétique de la toxine botulinique A.

    Réponse Elle ne s'applique pas : la substance ne figure pas dans l'inventaire des ingrédients cosmétiques, et les produits injectés ne sont pas des cosmétiques.

  5. Pourquoi les produits cosmétiques injectables ne relèvent pas de la directive Cosmétiques.

    Réponse Parce qu'ils sont injectés sous la peau et non appliqués sur elle ; les produits de comblement qui ne relèvent ni des dispositifs médicaux ni des médicaments relèvent de la directive 2001/95/CE sur la sécurité générale des produits.

  6. Ce que fait l'Union pour développer et valider des méthodes non animales remplaçant le test LD 50 sur des souris pour les lots de toxine botulinique A.

    Réponse partielle La réponse cite l'action générale de l'EDQM, une réunion de 2006 et le partenariat avec l'industrie, sans projet, crédit ni calendrier propres à ce test.

  7. Les effets indésirables à long terme de l'usage cosmétique de la toxine botulinique.

    Réponse partielle Données seulement pour l'usage médical de NeuroBloc ; rien sur l'usage cosmétique.

La fiche

Thèmes : médicaments et vaccins, méthodes sans animaux, statistiques · Espèce : rongeurs

Auteur
Jens Holm (GUE/NGL)
Destinataire
Commission européenne
Date de la question
9 février 2009
Date de la réponse
3 avril 2009
Statut
Réponse publiée
Sources

La question

(Question écrite E-1017/09 de Jens Holm, Parlement européen, 9 février 2009)

La toxine botulinique A (connue sous le nom de marque Botox) est une neurotoxine utilisée à des fins médicales, mais aussi, de plus en plus souvent, à des fins cosmétiques. Les injections visant à faire disparaître les rides du visage sont souvent appliquées sans approbation, car seuls quelques produits sont autorisés à des fins cosmétiques.

Chaque lot est testé avant commercialisation à la fois pour des applications cosmétiques et médicales. La procédure standard requise par la pharmacopée européenne est un essai LD 50 classique (dose mortelle qui tue 50 % d’un groupe d’animaux). Un échantillon est injecté dans l’abdomen de souris. Les souris sont paralysées et souffrent d’insuffisance respiratoire avant de mourir au bout de trois ou quatre jours d’agonie. La pharmacopée européenne autorise trois autres méthodes d’essai (l’une ne fait pas appel aux animaux et les deux autres limitent les souffrances). Mais actuellement, les producteurs continuent d’utiliser le test LD 50 sur des souris.

Je voudrais poser à la Commission les questions suivantes:

1. Quels États membres effectuent-ils des tests LD 50 sur des souris pour les produits à base de toxine botulinique A?

2. Combien de souris sont-elles utilisées à cette fin dans chacun de ces États membres de l’UE chaque année?

3. Dans quelle mesure (pourcentage) les produits à base de toxine botulinique A sont-ils utilisés à des fins cosmétiques pour éliminer les rides?

4. Dans quelle mesure la directive Cosmétiques (76/768/CEE) est-elle concernée par l’utilisation de produits à base de toxine botulinique A à des fins cosmétiques? Pourquoi les produits cosmétiques injectables ne sont-ils pas compris dans la directive Cosmétiques?

5. Que fait l’UE pour encourager et soutenir le développement et la validation de méthodes ne faisant pas appel à des animaux afin de remplacer le test LD 50 sur des souris pour l’essai par lot de produits à base de toxine botulinique A?

6. Que sait-on des effets indésirables à long terme liés à l’utilisation de toxine botulinique à des fins cosmétiques pour l’élimination des rides?

La réponse

(Réponse donnée par M. Verheugen, au nom de la Commission, 3 avril 2009. Traduction de l'OXA, non officielle.)

1. L'expérimentation animale est normalement réalisée par le producteur plutôt que par les États membres.

2. En ce qui concerne le nombre de souris utilisées pour tester la toxine botulique A, la Commission ne dispose pas de statistiques détaillées. En 2005, au total 33 024 souris ont été utilisées dans l'UE pour les essais DL et LC 50 de l'ensemble des évaluations toxicologiques et autres évaluations de sécurité, qui couvrent, outre les essais pharmaceutiques, tous les autres domaines, comme les essais de produits chimiques et de pesticides. Il importe toutefois de noter que la directive 86/609/CEE relative à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques[1] exige que, lorsqu'une méthode alternative n'impliquant pas l'utilisation d'un animal est raisonnablement et pratiquement disponible, elle soit utilisée. En outre, lors d'un choix entre méthodes, doit être retenue celle qui utilise le nombre minimal d'animaux, implique les animaux ayant le plus faible degré de sensibilité neurophysiologique et cause le moins de douleur, de souffrance, d'angoisse ou de dommages durables.

3. et 4. La Commission n'a pas connaissance d'une utilisation de la toxine botulique A dans des produits cosmétiques au sens de la directive Cosmétiques, car cette substance ne figure pas dans la décision 2006/257/CE de la Commission portant établissement d'un inventaire et d'une nomenclature commune des ingrédients employés dans les produits cosmétiques[2]. Les produits de comblement destinés aux traitements esthétiques ne peuvent pas être considérés comme des produits cosmétiques au sens de la directive Cosmétiques 76/768/CEE[3], car ces produits ne sont pas appliqués sur la peau humaine mais injectés sous la peau.

La toxine botulique est en revanche contenue dans des médicaments autorisés dans la Communauté. La variante toxine botulique A est utilisée comme substance active dans des médicaments autorisés par différents États membres. Ces produits étant autorisés au niveau national, l'Agence européenne des médicaments ne dispose pas d'informations sur l'exposition à ces produits. Pour la toxine botulique B, contenue dans le produit NeuroBloc, autorisé par la procédure centralisée et indiqué pour le traitement de la dystonie cervicale, les données de surveillance de la sécurité jusqu'au 30 juin 2008 font état de 56 signalements d'utilisation de NeuroBloc en dehors de l'indication approuvée pour des "rides cutanées" et de 14 signalements d'utilisation de NeuroBloc dans une "procédure cosmétique cutanée". Dans ce rapport, l'exposition mondiale totale au NeuroBloc était estimée à 153 590 patients en cumul jusqu'au 30 juin 2008.

Les produits de comblement qui peuvent ne pas relever des législations communautaires sur les dispositifs médicaux et sur les produits pharmaceutiques relèvent néanmoins de la directive 2001/95/CE relative à la sécurité générale des produits[4]. Cette directive impose aux producteurs de ne mettre sur le marché que des produits sûrs. Par "produit sûr", on entend tout produit qui, dans des conditions d'utilisation normales ou raisonnablement prévisibles, y compris de durée et, le cas échéant, de mise en service, d'installation et d'entretien, ne présente aucun risque ou seulement les risques minimaux compatibles avec l'utilisation du produit, considérés comme acceptables et conformes à un niveau élevé de protection de la santé et de la sécurité des personnes[5].

La Commission a mené une enquête sur le secteur des produits injectés ou implantés à des fins esthétiques. Elle analyse actuellement les aspects sanitaires, de sécurité et réglementaires de ces produits. Elle prendra, si nécessaire, toute mesure visant à garantir la sécurité des produits injectés ou implantés relevant de la compétence communautaire.

5. La Direction européenne de la qualité du médicament (EDQM), responsable de la Pharmacopée européenne, étudie et promeut en permanence la réduction des méthodes d'expérimentation animale. Les producteurs sont encouragés à réduire l'expérimentation animale en menant des recherches sur le développement de nouvelles méthodes alternatives et de nouveaux médicaments. L'EDQM apporte son soutien aux entreprises pharmaceutiques pour faciliter cette démarche[6],[7]. En avril 2006, l'EDQM a organisé une réunion avec les fabricants et des autorités européennes et américaines sur les essais des toxines botuliques. Il a été conclu lors de cette réunion que des méthodes alternatives sont en cours de développement mais ne sont pas prêtes à remplacer l'essai DL 50. En outre, dans le cadre d'une initiative horizontale, la Commission collabore depuis novembre 2005 avec l'industrie au sein d'un partenariat européen visant à promouvoir des approches alternatives à l'expérimentation animale. L'objectif est de poursuivre le remplacement, la réduction et le raffinement de l'utilisation d'animaux dans les essais de différents secteurs industriels, y compris certaines parties du secteur pharmaceutique.

Selon les informations disponibles, NeuroBloc n'a pas été étudié à des fins cosmétiques pour lisser les rides. Les effets à long terme de NeuroBloc dans son indication approuvée (dystonie cervicale) ont toutefois été évalués dans un certain nombre d'études cliniques. En particulier, les données de deux études de phase IV[8] ont récemment été évaluées par l'Agence européenne des médicaments et intégrées au résumé des caractéristiques du produit (modifications II/24, II/29, II/41 et II/44).

6. Les données sur les effets à long terme de la toxine botulique ne sont disponibles que dans le contexte pharmaceutique. En matière de sécurité, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par NeuroBloc ont été la sécheresse buccale et la dysphagie, signalées à des taux plus élevés que chez les patients traités par la toxine botulique de type A. En outre, comme le souligne le résumé des caractéristiques du produit, l'administration répétée de NeuroBloc peut entraîner le développement d'une réponse immunitaire due à la production d'anticorps neutralisants dirigés contre la toxine. Une tolérance, que l'on attribue au développement d'une réponse immunitaire, peut survenir de manière peu fréquente. La pertinence clinique de ces anticorps neutralisants n'est pas entièrement établie, mais les données définitives d'immunogénicité des deux études mentionnées ci-dessus devraient être soumises par le producteur d'ici la fin d'avril 2009.

[1] Directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques, JO L 358 du 18.12.1986.

[2] Décision 2006/257/CE de la Commission du 9 février 2006 modifiant la décision 96/335/CE portant établissement d'un inventaire et d'une nomenclature commune des ingrédients employés dans les produits cosmétiques, JO L 97 du 5.04.2006.

[3] Directive 76/768/CEE du Conseil, du 27 juillet 1976, concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux produits cosmétiques, JO L 262 du 27.9.1976.

[4] Directive 2001/95/CE du Parlement européen et du Conseil du 3 décembre 2001 relative à la sécurité générale des produits, JO L 11 du 15.1.2002.

[5] Article 2, point b), de la directive 2001/95/CE.

[6] http://www.edqm.eu/medias/fichiers/Alternatives_to_animal_testing_23_24_April_2008.pdf

[7] http://www.edqm.eu/medias/fichiers/3Rs_proceedings1.pdf

[8] L'étude AN072-401CD/EU était une étude ouverte destinée à évaluer la sécurité et l'immunogénicité de doses répétées de NeuroBloc chez des patients atteints de dystonie cervicale. L'étude AN072402 visait à comparer l'efficacité et la sécurité de NeuroBloc et du Botox chez des patients atteints de dystonie cervicale n'ayant jamais reçu auparavant de produit à base de toxine botulique.

Texte original (anglais)

(Réponse donnée par M. Verheugen, au nom de la Commission, 3 avril 2009)

1. Animal testing is normally performed by the producer rather than by Member States.

2. Concerning the number of mice used for testing Botulinum toxin A, the Commission does not possess detailed statistics. In 2005, a total of 33.024 mice were used in the EU for LD and LC 50 testing for all toxicological and other safety evaluations covering, in addition to pharmaceutical testing, also all other areas such as chemicals and pestidices testing. However, it is important to note that Directive 86/609/EEC, on the protection of animals used for experimental and other scientific purposes[1], requires that when an alternative method not entailing the use of an animal is reasonably and practicably available it should be used. Furthermore, in a choice between methods the one using the minimum number of animals, involve animals with the lowest degree of neurophysiological sensitivity, cause the least pain, suffering, distress or lasting harm, should be selected.

3. and 4. The Commission is not aware that Botulinum toxin A would be used in cosmetic products in the sense of the Cosmetics Directive as this substance is not listed into Commission Decision 2006/257/EC establishing an inventory and a common nomenclature of ingredients employed in cosmetic products[2]. Fillers for cosmetic treatments cannot be considered as cosmetic products according to the Cosmetics Directive 76/768/EEC[3], as these products are not applied on the human skin but rather injected under human skin.

Instead, Botulinum toxin is contained in medicinal products authorised in the Community. The variant Botulinum toxin A is used as an active substance in medicinal products authorised by different Member States. As these products are authorised at national level, the European Medicines Agency does not possess information about the exposure with these products. For Botulinum toxin B which is contained in the centrally authorised product NeuroBloc and indicated for the treatment of cervical dystonia, the safety monitoring data up to 30 June 2008 indicates 56 reports of use of NeuroBloc outside the approved indication in 'skin wrinkling' and 14 reports of use of NeuroBloc in 'skin cosmetic procedure'. In this report, the total worldwide exposure to NeuroBloc was estimated to be 153.590 patients cumulatively up to 30 June 2008.

Filling products which may fall outside the scope of the Community medical devices and pharmaceutical legislations do still fall within the scope of the General Products Safety Directive 2001/95/EC[4]. This Directive requires producers to place only safe products on the Market. ‘Safe product’ means any product which, under normal or reasonably foreseeable conditions of use including duration and, where applicable, putting into service, installation and maintenance requirements, does not present any risk or only the minimum risks compatible with the product's use, considered to be acceptable and consistent with a high level of protection for the safety and health of persons[5] .

The Commission has investigated the sector for products injected or implanted for aesthetic purposes. It is currently analysing health-safety and regulatory aspects of these products. It will, if necessary, take any action to ensure the safety of the injected or implanted products subject to Community competence.

5. The European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), responsible for the European Pharmacopeia, is continually investigating and promoting reduction in animal testing methodologies. The producers are encouraged to reduce animal testing by undertaking research into development of new alternative methods and Medicines. EDQM provides support to pharmaceutical companies to facilitate this[6],[7]. In April 2006, EDQM organised a meeting with manufacturers and European and USA authorities on testing of Botulinum toxins. At this meeting it was concluded that alternative methods are under development but not ready to replace the LD 50 test. In addition, as a horizontal initiative, since November 2005, the Commission has collaborated with industry on a European Partnership to promote alternative approaches to animal testing. The objective is to further replace, reduce and refine the use of animals in testing in different industrial sectors, including parts of the pharmaceutical sector.

According to available information, NeuroBloc has not been studied for cosmetic purposes to smooth wrinkles. However, long-term effects of NeuroBloc in its approved indication (cervical dystonia) have been evaluated in a number of clinical studies. In particular, data from two phase IV studies[8] were recently assessed by the European Medicines Agency and reflected in the Summary of Product Characteristics (variations II/24, II/29, II/41 and II/44).

6. Data on long-term effects of Botulinum toxin is available only from the pharmaceutical context. In terms of safety, the most common adverse events in patients treated with NeuroBloc were dry mouth and dysphagia, which were reported at higher rates than in patients treated with Botulinum toxin type A. Additionally, as highlighted in the Summary of Product Characteristics, following repeated administration of NeuroBloc, development of an immune response can occur due to production of neutralising antibodies to the toxin. Tolerance, thought to be due to the development of an immune response, may occur uncommonly. The clinical relevance of these neutralising antibodies is not fully established but final immunogenicity data from the two above-mentioned studies are expected to be submitted by the producer by the end of April 2009.

[1] Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes, OJ L 358, 18.12.1986.

[2] Commission decision 2006/257/EC of 9 February 2006 amending decision 96/335/EC establishing an inventory and a common nomenclature of ingredients employed in cosmetic products, OJ L 97 of 5.04.2006.

[3] Council Directive 76/768/EEC of 27 July 1976 on the approximation of the laws of the Member States relating to cosmetic products, OJ L 262, 27.9.1976.

[4] Directive 2001/95/EC of the Parliament and of the Council of 3 December 2001 on general product safety, OJ L 11, 15.1.2002.

[5] Article 2 (b) of Directive 2001/95/EC.

[6] http://www.edqm.eu/medias/fichiers/Alternatives_to_animal_testing_23_24_April_2008.pdf

[7] http://www.edqm.eu/medias/fichiers/3Rs_proceedings1.pdf

[8] Study AN072-401CD/EU was an open-label study designed to evaluate the safety and immunogenicity of repeat doses of NeuroBloc in patients with cervical dystonia. Study AN072402 was designed to compare the efficacy and safety of NeuroBloc vs. Botox in patients with cervical dystonia who have never previously received a botulinum toxin product.

Les éléments concrets

Ce que la réponse avance de vérifiable. Survoler un élément montre son passage.

  • En 2005, 33 024 souris utilisées dans l'UE pour les essais DL et LC 50, tous domaines confondus.
  • La directive 86/609/CEE exige d'utiliser une méthode sans animal raisonnablement et pratiquement disponible et, entre méthodes, celle qui utilise le moins d'animaux, les moins sensibles, et cause le moins de douleur.
  • La toxine botulique A ne figure pas dans l'inventaire des ingrédients cosmétiques de la décision 2006/257/CE.
  • Les produits de comblement injectés sous la peau à des fins esthétiques ne sont pas des produits cosmétiques au sens de la directive 76/768/CEE.
  • La toxine botulique A est la substance active de médicaments autorisés par différents États membres.
  • NeuroBloc, à base de toxine botulique B, est autorisé par la procédure centralisée pour le traitement de la dystonie cervicale.
  • NeuroBloc (toxine B) : 56 signalements d'usage hors indication pour des rides cutanées et 14 pour une procédure cosmétique cutanée au 30 juin 2008, pour une exposition mondiale estimée à 153 590 patients.
  • Les produits de comblement hors des législations sur les dispositifs médicaux et les médicaments relèvent de la directive 2001/95/CE sur la sécurité générale des produits.
  • La Commission a mené une enquête sur le secteur des produits injectés ou implantés à des fins esthétiques.
  • La Direction européenne de la qualité du médicament (EDQM) est responsable de la Pharmacopée européenne.
  • Réunion de l'EDQM d'avril 2006 sur les essais des toxines botuliques : des "méthodes alternatives" sont en développement mais pas prêtes à remplacer l'essai DL 50.
  • Depuis novembre 2005, la Commission collabore avec l'industrie dans un partenariat européen visant à promouvoir des "approches alternatives à l'expérimentation animale".
  • Les données définitives d'immunogénicité de deux études de phase IV sur NeuroBloc devraient être soumises par le producteur d'ici fin avril 2009.
  • Les données de deux études de phase IV sur NeuroBloc ont été évaluées par l'Agence européenne des médicaments et intégrées au résumé des caractéristiques du produit.
  • Les événements indésirables les plus fréquents chez les patients traités par NeuroBloc sont la sécheresse buccale et la dysphagie.
  • Selon le résumé des caractéristiques du produit, l'administration répétée de NeuroBloc peut entraîner une réponse immunitaire par production d'anticorps neutralisants.

Le détail de l'analyse

Les sources de la réponse

Les organismes cités

Sur le site de l'OXA

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Les sources ouvertes ne donnent la réponse qu'en anglais. La traduction est de l'OXA et n'a rien d'officiel. L'original se déplie sous la traduction.

Recueil établi et publié par l'Observatoire de l'Expérimentation Animale. Les textes des questions et des réponses sont ceux que publient l'Assemblée nationale, le Sénat et le Parlement européen. Un texte que les sources ouvertes ne donnent qu'en anglais est publié dans une traduction de l'OXA, avec l'original.