Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-576503)
Une injection intraveineuse sous anesthésie générale, jusqu’à cinq prises de sang à la veine mandibulaire réparties sur douze mois, et cinq séries de cinq tests moteurs et sensitifs : les souris de ce projet portent la mutation d’une neuropathie mortelle et sans traitement chez l’être humain. 1 200 animaux vont être utilisés, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger pour la plupart et modéré pour 180 d’entre eux. Le porteur affirme que le phénotype de la lignée ne diffère pas du modèle sauvage pendant les douze mois d’expérimentation, tout en indiquant ailleurs que les défauts moteurs et sensoriels apparaissent dès trois mois aux tests comportementaux, ces mêmes tests servant à mesurer l’efficacité de la thérapie génique. Les anciens reproducteurs et les animaux au génotype non voulu sont tués, ceux du protocole sont tués pour prélever leurs organes, et une partie de la production part vers les autres projets de l’équipe en utilisation continue.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet concerne l’élevage d’une lignée de souris modèles d’une maladie neuromusculaire fatale chez l’Homme et pour laquelle il n’existe aujourd’hui aucun traitement, et le développement d’une thérapie génique pouvant constituer un traitement curatif pour cette pathologie. Cette maladie est provoquée par des mutations d’un gène, et cela entraine des troubles moteurs et sensoriels chez les patients dès l’enfance. La thérapie génique consiste donc à compenser le gène défectueux en important une copie du gène fonctionnelle dans l’organisme. Précédemment, nos collaborateurs ont développé un modèle souris qui reproduit pour la première fois les troubles moteurs et sensoriels retrouvés chez les patients. Nous avons élaboré une méthodologie avec ce modèle pour développer notre thérapie. L’objectif de cette étude est d’élever les animaux nécessaires pour pouvoir évaluer les bénéfices de ce protocole de thérapie génique grâce à un essai pré-clinique dans notre modèle sur une durée de 12 mois. Nous évaluerons ses bénéfices en évaluant le comportement et l’effet sur l’organisme de ces souris.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La validation de notre protocole et l’évaluation des bénéfices de notre thérapie génique chez la souris constituerait un premier pas vers une thérapie adaptable à l’Homme dans le cadre d’une maladie génétique rare (50 familles identifiées dans le monde). De plus, lors des analyses sanguines, nous aimerions pouvoir mettre en évidence des marqueurs sanguins de cette maladie. Ces marqueurs pourraient être utilisés également dans le cadre du diagnostic d’autres maladies neurodégénératives
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux auront un prélèvement d’un petit fragment de queue pour connaitre leur patrimoine génétique (1min par animal, une seule fois). Une partie des souris recevront une injection intraveineuse (durée : 5mn) sous anesthésie générale. Une partie des souris auront 5 prélèvements sanguins maximum répartis sur 12 mois (durée : 5mn) au niveau de la veine sous mandibulaire sous anesthésie générale. Ces mêmes animaux réaliseront 5 fois une série de tests comportementaux moteurs et sensitifs (5 tests comportementaux répartis sur 5 jours, durée : entre 30s et 15mn par test) entre 1 mois et 12 mois. Ces tests permettront d’évaluer les capacités motrices et sensorielles des animaux permettant de rendre compte de l’efficacité de l’approche thérapeutique. Les animaux seront euthanasiés par une méthode règlementaire à la fin de la procédure.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’injection intraveineuse, et les prises de sang par la veine sous mandibulaire pourront induire un stress faible chez les animaux et un léger inconfort au site d’injection ou de prélèvement respectivement. Un risque d’hypothermie et d’arrêt respiratoire lors des anesthésies reste possible mais très rare. Les tests comportementaux pourront induire un stress variable chez les animaux allant de faible à modéré. Un phénotype dommageable est développé par les souris à partir de 15 mois ce qui n’aura pas d’impact ici sachant que les souris sont maintenues jusqu’à 12 mois au maximum. Les animaux pourront ressentir une légère et brève douleur lors du prélèvement de queue pour connaitre leur patrimoine génétique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
les anciens reproducteurs et les animaux porteurs de genotypes non souhaités seront euthanasiés. Les animaux utilisés pour évaluer les bénéfices de la thérapie devront être euthanasiés pour le prélèvement d’organes post mortem pour l’analyse. Une partie des animaux produit sera en utilisation continue dans nos autres projets de recherche.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a pour but de valider un premier essai pré-clinique de thérapie génique pour une maladie neuromusculaire fatale et incurable chez l’Homme. Les modèles in vitro (cellules immortelles et neurones en culture) ont permis de mettre en évidence des effets au niveau moléculaire etcellulaire de cette approche. Cette approche thérapeutique nécessite d’être validée dans un organisme modèle de mammifère. Le tissu nerveux ne pouvant être accessible chez l’Homme et les essais thérapeutiques ne pouvant être testés directement chez l’Homme, il est essentiel de prouver l’efficacité de notre approche dans une étude pré-clinique chez la souris.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expériences seront réalisées avec la volonté de réduire au maximum le nombre d’animaux par condition expérimentale tout en conservant un nombre suffisant de souris par lot pour pouvoir analyser nos résultats de façon statistique et ne pas avoir besoin de reconduire ce type de projet. Les accouplements seront contrôlés afin de générer que les animaux nécessaires pour le projet. Un total de 1200 animaux est prévu pour le projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos animaux seront hébergés dans une animalerie agréée avec un accès à l’eau et à la nourriture à volonté. Ils bénéficieront d’un enrichissement règlementaire. Le phénotype de notre modèle murin ne diffère pas du modèle sauvage durant le temps de l’expérimentation (12 mois maximum) permettant un hébergement en cage collective pour respecter leurs besoins sociaux. L’injection intraveineuse de notre thérapie génique est réalisée sous anesthésie générale avec un réveil post-anesthésie dans une cage chauffée, du gel ophtalmique est appliqué post-injection et mise en place d’une analgésie si besoin. Les prises de sang sont effectuées sous anesthésie générale avec réveil post-anesthésie dans une cage chauffée. L’organisation des tests comportementaux seront précédés d’une phase d’entrainement et une période de récupération d’au moins une demi-journée voire 1 jour entier est prévue afin de limiter au maximum le stress des animaux. Chaque animal sera surveillé de façon individuelle et de façon quotidienne. A chaque étape du projet, des points limites ont été établis et seront respectés pour soustraire l’animal à la souffrance.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avec 98 pourcents d’identité protéique avec l’Homme, la souris constitue un modèle idéal pour reproduire les pathologies humaines afin de les étudier dans un contexte physiologique mais également de pouvoir tester et valider des approches thérapeutiques. L’étude de caractérisation du modèle utilisé dans ce projet a montré qu’il reproduit pour la première fois les désordres moteurs et sensoriels retrouvés chez les patients atteints de neuropathies à axones géants, justifiant son utilisation pour valider notre approche de thérapie génique. Les souris seront prélevées pour connaitre leur patrimoine génétique à l’âge de 7 à 10 jours. Notre projet utilisera le stade juvénile (1 mois) pour l’injection. En effet, les premiers symptômes se développant chez l’Homme à 2 ans, il est nécessaire de débuter la stratégie le plus tôt possible afin d’être le plus en amont possible afin de limiter au mieux les symptômes (1 mois) et de la poursuivre jusqu’au stade adulte (12 mois) pour valider notre protocole et évaluer ses bénéfices au niveau comportemental et histologique. Notre modèle murin présente des défauts moteurs et sensoriels (visibles uniquement au moment de tests comportementaux à partir de 3 mois). Un phénotype dommageable est développé par les souris à partir de 15 mois ce qui n’aura pas d’impact dans notre projet sachant que nos animaux seront maintenus jusqu’à 12 mois au maximum.