Projet autorisé, résumé publié en juillet 2022 · Rédigé par le laboratoire au stade de la demande d'autorisation
Evaluation de candidats médicaments sur un modèle murin de sclérodermie systémique
600 souris rendues malades par la bléomycine pour tester des candidats médicaments contre la sclérodermie, souffrance sévère puis mort.
600 animaux (souris) · souffrance sévère · tous tués
Ce document a été rédigé avant l'expérience. Les souffrances qu'il décrit sont prévues et autorisées. Les bénéfices qu'il annonce sont espérés.
Ce projet est soumis à une appréciation rétrospective, obligatoire pour les projets utilisant des primates ou comportant des procédures sévères (code rural et de la pêche maritime, article R214-120). Cette appréciation n'est pas rendue publique en France.
600 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. On leur pose chirurgicalement une pompe diffusant de la bléomycine pour induire une sclérodermie, puis on administre les composés à tester par des voies variées et on prélève 7,5 % de leur sang chaque semaine, avant la mise à mort. Le porteur revendique un modèle répondant à un « besoin important de santé » et affirme qu’aucune approche in vitro ne peut remplacer l’animal. La souffrance déclarée reste au niveau sévère, ce qui soumet le projet à une évaluation rétrospective.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Ces résumés sont rédigés par les laboratoires à des fins de communication. Leurs affirmations scientifiques ne sont ni sourcées ni relues par les pairs. Les documents qui décrivent en détail les projets et les établissements, dossiers de demande d'autorisation et rapports d'inspection, s'obtiennent sur demande, et l'administration y occulte des passages, parfois au-delà de ce que les juridictions admettent. → Comment lire un résumé non technique
Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-064582)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La sclérodermie systémique (SSc) est une maladie orpheline atteignant le tissu conjonctif. Son origine n’est pas connue mais son apparition et sa progression impliquent très certainement des facteurs environnementaux sur un fond génétique de susceptibilité. La physiopathologie est dominée par des lésions microvasculaires responsables de lésions endothéliales couplées à la production de nombreux médiateurs pro-inflammatoires favorisant un remodelage vasculaire. Un processus d’auto-immunité serait également impliqué supportant l’entretien, la progression et le maintien de la pathologie. Ces différents éléments soutiennent l’apparition de lésions fibrotiques liées à l’accumulation de dépôt multi-viscéral de matrice extracellulaire résultat d’une rupture de l’équilibre synthèse/dégradation de ces composés matriciels. La SSc est responsable d’une réduction significative de la survie, en particulier dans les formes diffuses au cours desquelles les atteintes viscérales sont fréquentes. Une meilleure compréhension de la physiopathologie de cette maladie permet de proposer des approches thérapeutiques afin d’optimiser la prise en charge des patients. Ce projet s’inscrit donc dans une étude préclinique visant à proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin d’améliorer le traitement des patients atteints de sclérodermie systémique. Ce travail permettra également de comparer les candidats médicaments au traitement de référence de cette maladie, le Tofacitinib. Plusieurs voies d’administration de ces composés seront envisagées afin de couvrir au mieux les potentiels effets recherchés sur la sévérité et la progression de cette maladie dans le modèle murin utilisé.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle animal de sclérodermie systémique (SSc) utilisé dans cette étude est pertinent pour évaluer de nouveaux candidats médicaments dans le processus inflammatoire de la maladie afin de répondre à un besoin important de santé.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris seront soumises à une chirurgie préalable pour la pose d’une pompe Alzet par le fournisseur. La pompe Alzet est nécessaire au délivrement de la bléomycine en sous-cutanée afin d’induire la sclérodermie du modèle. Selon la demande de notre partenaire, la molécule à tester pourra être administrée dans l’eau de boisson, dans l’alimentation, par gavage, inhalation, injections intra péritonéale (à l’aide d’une aiguille 25-27G), intravasculaire (à l’aide d’une aiguille 29-30G), sous-cutanée (à l’aide d’une aiguille 25-27G), intradermique (à l’aide d’une aiguille 30G) intramusculaire (à l’aide d’une aiguille 29-30G). La fréquence/durée de l’administration est variable en fonction de la demande de nos partenaires, tout en respectant les caractères de l’éthique animale. Un volume maximum de sang de 7,5% du volume total sera collecté 1 fois par semaine. Un prélèvement en point final de sang, et d’autres organes/fluides auront lieu après euthanasie de l’animal pour histologie, analyse cellulaire, moléculaire et fonctionnelle ex-vivo afin d’évaluer l’efficacité des composés testés.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets directs et indirects de la procédure chirurgicale de pose de la pompe Alzet par les fournisseurs des animaux sont décrit au sein de leur autorisation de projet (Voir numéro indiqué en 4.2). Ils regroupent la récupération post-opératoire (douleur et stress) dû à l’anesthésie et à la procédure chirurgicale. Cette chirurgie peut également induire une possible perte de poids, une mise en tension de la peau et un possible risque de nécrose en cas de tension trop importante, la création d’un espace vide en sous cutané, une gêne mécanique et une gêne dans les déplacements (troubles légers de l’équilibre dus à la présence d’un poids sur un côté). C’est pourquoi les animaux seront surveillés quotidiennement post-induction de la maladie et pendant toute la durée de l’étude. L’aspect général et le poids des souris seront évalués post-induction sous la forme d’un score prédictif de la douleur. Ce projet étant classé à un stade sévère, il fera l’objet d’une évaluation rétrospective.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de l’ensemble du projet les animaux seront mis à mort dans le but d’étudier l’effet du composé testé sur l’inflammation et la résolution de l’inflammation.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le remplacement de l’expérimentation animale par des essais sur culture cellulaire n’est pas possible dans ce modèle. En effet, les modifications physiopathologiques nécessaires au développement de l’inflammation sont très complexes et nécessitent la mobilisation d’effecteurs moléculaires et cellulaires nombreux. Il est impossible d’explorer l’ensemble de ces événements par une approche substitutive de culture cellulaire. Il est donc important de pouvoir disposer de modèles physiologiques pertinents pour permettre une recherche fondamentale et appliquée sur l’inflammation tout en évaluant l’efficacité de nouvelles molécules à visée thérapeutique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucune étude pilote ne sera effectuée de part la robustesse du modèle utilisé (description et publications). Le nombre de souris nécessaires a été défini de façon à obtenir une puissance statistique suffisante (test non-paramétriques de Mann-Whitney et Kruskal Wallis) pour pouvoir interpréter et valider les résultats d’expérience. Le nombre de 10 animaux par condition test correspond à la quantité minimale nécessaire pour cet objectif.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expérimentateurs et les animaliers sont formés aux différentes manipulations garantissant le bien-être animal. Le suivi des compétences est reporté de manière individuelle sur un livret de compétence mis à jour régulièrement. Le projet étant classé à un grade sévère, la Structure en charge du Bien-Etre Animal sera impliquée dans le bon déroulé de l’expérience et ce projet fera l’objet d’une évaluation rétrospective. Les souris seront hébergés selon les conditions de la réglementation 2010/63, en unités ventilées. Un cycle jour/nuit de 12h/24h est assuré de façon automatique et la température est maintenue constante à 22°C. Leur environnement sera enrichi (igloo, buchette) afin d’éveiller leurs sens, leur curiosité, leur activité physique. Les animaux seront pesés et leur aspect général sera suivi quotidiennement et reporté sur une feuille clinique par les animaliers et les expérimentateurs ayant connaissance du modèle (signes cliniques attendus) afin d’apporter les meilleurs soins aux animaux. L’atteinte d’un point limite défini dans la procédure avant la fin de l’expérimentation entrainera l’euthanasie de l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les modifications physiopathologiques nécessaires au développement de la sclérodermie systémique sont très complexes et nécessitent la mobilisation d’effecteurs moléculaires et cellulaires nombreux. Dans ce projet, les expériences in vivo sont donc indispensables car il n’existe pas de procédé in vitro ou in silico pour évaluer d’une part la délivrance de composés mais également leur efficacité sur la maladie. La souris est largement décrite pour être une espèce de choix dans ce modèle compte tenu des outils cellulaires et moléculaires existants. La majorité des expériences sera réalisée chez la souris C57Bl/6J. Cependant, la souche peut différer en fonction des souhaits des sponsors. Les souris utilisées auront entre 7 et 12 semaines afin d’avoir des sujets adultes avec un système immunitaire mature.