Caractérisation de molécules spécifiques des lymphocytes T régulateurs associés à la tumeur

Le cancer est une maladie complexe et les cellules tumorales sont détectées notamment par les cellules du système immunitaire pour essayer de les contrôler et les éliminer. Le système immunitaire est composé de nombreux types de cellules dont les lymphocytes T qui eux-mêmes regroupent à la fois des cellules T à fonction plutôt positive et d’autres à fonction plutôt négative. Les cellules T effectrices (Teffs) contribuent à l’élimination de pathogènes ou à la diminution de tumeurs, tandis que les cellules T régulatrices (Tregs) ont une fonction suppressive qui inhibe la prolifération et inhibe l’activité des cellules T effectrices (Teffs). Par conséquent, les Tregs ont un effet délétère qui participe au développement de la tumeur et diminue l’effet des traitements. En parallèle, les Tregs ont aussi un effet bénéfique pour éviter la stimulation permanente du système immunitaire et limiter l’auto-immunité. Les Tregs constituent donc de bons candidats pour le développement d’un traitement ciblé contre le cancer à condition d’impacter uniquement les Tregs présents dans la tumeur, c’est pourquoi le challenge actuel est l’identification de marqueurs spécifiques aux Tregs de la tumeur.

Ce projet a pour but de définir de nouvelles cibles thérapeutiques pour une stratégie ciblant les cellules T régulatrices de la tumeur uniquement. Une telle thérapie améliorerait la réponse anti-tumeur des lymphocytes T ; tout en conservant les Tregs dans le reste de l’organisme, essentielles au maintien d’un système immunitaire contrôlé en situation normale et éviter l’auto-immunité. Cette approche innovante fournirait une alternative aux traitements actuels, qui restent insuffisamment efficaces, et pourrait être combinée à d’autres thérapies existantes. De plus, ce projet fournira des informations inédites sur les marqueurs des Tregs de la tumeur. Le projet présente donc aussi un intérêt scientifique pour la compréhension du fonctionnement des Tregs, cellules complexes mais essentielles à notre système immunitaire.

Dans une première procédure, des cellules tumorales sont injectées par voie sous-cutanée aux animaux vigiles (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec). Dans une 2ème procédure, les souris vigiles seront irradiées (durée geste < 5min) puis injectées par voie intraveineuse (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec). Des prélèvements de sang seront réalisés toutes les 2 semaines pendant 6 à 10 semaines (durée du geste 10 sec). Dans certaines de ces souris, des cellules tumorales seront également injectées par voie sous-cutanée aux animaux vigiles (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec) et d’autres ne recevront pas de tumeurs Dans une 3ème procédure, les souris seront traitées 3 fois par semaine pendant 3 semaines. Les administrations seront réalisées par des injections directement dans l’abdomen (voie intrapéritonéale) ou par administration per os (gavage oral). Ces administrations seront réalisées sur animaux vigiles (durée du geste 10 sec). Des prélèvements de sang seront réalisés 1x par semaine, pendant 3 semaines (durée du geste 10 sec). Dans une 4ème procédure, les souris vigiles seront traitées par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 3 semaines (durée du geste 10 sec). Certains des animaux seront ensuite injectés avec des cellules tumorales par voie sous-cutanée (1 fois par expérience) animaux vigiles, durée du geste 10 sec). Un prélèvement de sang sera réalisé sur l’ensemble des animaux (durée du geste 10 sec). Dans une 5ème procédure, les souris vigiles recevront 1 injection par voie intraveineuse (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec). Un prélèvement de sang sera réalisé 2 fois au cours de l’expérience (durée du geste 10 sec). Dans une 6ème, les souris vigiles seront injectées par voie sous-cutanée (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec) puis elles recevront une injection par voie intraveineuse (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec). Un prélèvement de sang sera réalisé 2 fois au cours de l’expérience (durée du geste 10 sec). Dans une 7ème procédure les souris vigiles seront injectées par voie sous-cutanée (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec) puis elles recevront une injection par voie intraveineuse (1 fois par expérience) (durée du geste 10 sec).

Les animaux greffés avec des cellules tumorales par voie sous-cutanée développeront des tumeurs qui seront mesurées régulièrement. Les animaux peuvent également subir une perte de poids. Ces effets se manifesteront de façon croissante au cours de l’expérience. Les nuisances attendues lors de l’administration de cellules par voie intraveineuse ou sous cutanée seront celles liées à l’injection. Une légère douleur de très courte durée est attendue lors des prélèvements sanguins.

Les animaux seront mis à mort pour des analyses post mortem.

La souris est une espèce de choix pour les expériences menées en thérapeutique du cancer et elle a depuis longtemps servi à l’étude de thérapies anti-tumorales, notamment car la physiologie de la souris est proche de celle de l’Homme. La connaissance complète du génome murin permet d’utiliser de nombreux outils bien caractérisés, dont les souris génétiquement modifiées ou immunodéficientes. De plus, il existe un grand nombre de modèles de tumeurs humaines qui peuvent être maintenues dans les souris pour les étudier. Les souris seront utilisées à l’âge adulte afin d’avoir un système immunitaire adulte.