Etude pharmacocinétique de l’IMD-036B dans le plasma et les urines après administration par voie intraveineuse ou orale d’IMD-036B à des rats

L’IMD-036B est un candidat médicament qui présente des caractéristiques intéressantes pour lutter contre les processus inflmmatoires à l’origine de maladies chroniques inflammatoires comme le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques ou encore l’hyper-inflammation responsable des orages cytokiniques comme dans le cas des formes graves de COVID19. Afin de compléter les données obtenues sur ce candidat médicament avant de pouvoir mener des essais cliniques chez l’Homme, il est nécessaire de connaître son devenir dans l’organisme et de déterminer si la molécule est bien absorbée et comment elle est éliminée (élimination rénale ou métabolisme hépatique). Notre projet a donc pour but de déterminer les paramètres pharmacocinétiques et la clairance rénale de l’IMD-036B après administration par voie orale (la voie préconisée pour l’administration future chez l’Homme) et par voie intraveineuse (la voie de référence permettant de déterminer la biodisponibilité de la molécule).

Ce projet est une première étape pour pouvoir déposer un dossier d’AMM pour un nouveau candidat médicament. Les premières données obtenues sur ce candidat médicament laissent fortement penser qu’il permettrait de traiter efficacement les processus inflammatoires dans un certains nombres de maladies chez l’Homme qui n’ont pour le moment peu ou pas de traitement (par exemple, sclérose en plaques ou COVID19). Dans un deuxième temps, son utilisation pourrait également bénéficier aux vétérinaires pour le traitement de dermatites atopiques chez le chien par exemple.

1. Pose d’un ou deux cathéters au niveau des veines fémorales sous anesthésie générale + analgésie: une seule chirurgie de maximum 30 minutes avec un réveil rapide, 2. Administration par voie orale ou par voie intraveineuse d’IMD-036B: une seule administration de quelques secondes à une minute max à chaque fois, 3. Cinq prélèvements sanguins sur environ 12h (1 de 100 µL et 4 de 250 µL) via cathéter sur animal vigile: quelques secondes à 1 minute max à chaque fois, 4. Placement en cage à métabolisme pour recueil des urines sur 24h, 5. Prélèvement de sang sous anesthésie via cathéter ou par ponction intracardique suivi de la mise à mort des animaux.

La toxicité de cette molécule a déjà été testée sur rongeurs après des administrations répétées et à des doses bien plus importantes que celle utilisée dans notre projet. Aucun effet indésirable n’est attendu lors de l’administration unique par voie orale ou intraveineuse d’IMD-036B à la dose de 10 mg/kg à des rats. Les nuisances qui pourraient être observées sont plutôt inhérentes à la chirurgie effectuée sur les animaux, mais il s’agit d’une procédure largement maitrisée par le personnel en charge du projet et avec une analgésie très efficace.

Les animaux ayant subi une chirurgie et l’administration d’une molécule qui n’est pas encore disponible sur la marché dont nous ne pouvons donc pas connaître les effets à long terme seront euthanasiés. Les animaux avec des cathéters non fonctionnels qui n’auraient pas reçu la molécule seront euthanasiés pour obtenir des matrices blanches permettant de réaliser gammes et QC pour le dosage de la molécule dans la plasma.

Les études précliniques qui doivent être effectuées avant les essais cliniques chez l’Homme doivent l’être sur une espèce de référence comme le rat ou la souris. Le choix du rat a été fait car cette espèce permet, contrairement à la souris, de faire des prélèvements sanguins sériés. Animaux adultes. Dans un premier temps, on évitera les animaux trop jeunes ou senescents qui pourraient avoir un métabolisme différent car nous n’avons pas encore connaissance de la cinétique de la molécule et de la variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques et urinaires.