Système nerveux

Trois à quatre chirurgies de trois à cinq heures chacune, sur le même animal : 6 macaques à longue queue vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun subit d'abord une IRM sous anesthésie, puis les interventions permettant d'implanter des électrodes de stimulation et d'enregistrement dans son cerveau. Il s'agit de cartographier deux populations de neurones du globus pallidus externe, dont la connectivité reste mal connue. Les six animaux sont ensuite tués sous anesthésie profonde, leur cerveau retiré du crâne et congelé, seule façon selon le porteur de localiser les sites d'enregistrement.

Objectifs

Le globus pallidus externe est une structure cérébrale qui joue un rôle central dans le contrôle de nos comportements. Son fonctionnement est également perturbé dans de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques. Longtemps, on a pensé que cette région du cerveau ne contenait qu’un seul type de neurones. Cependant, des recherches récentes menées chez les rongeurs, les primates non humains et même chez l’humain ont révélé la présence de deux catégories distinctes de neurones. Malgré cela, leur connectivité (c’est-à-dire les zones du cerveau auxquelles chaque type de neurone envoie des signaux), leur rôle dans les fonctions cérébrales, et l’impact potentiel de leur dysfonctionnement restent encore à determiner. Pour y parvenir, nous allons donc stimuler différentes zones du cerveau et observer comment ces stimulations influencent l’activité des deux types de neurones chez des singes anesthésiés. Ce projet se deroulera sur 2EU différents.

Bénéfices attendus

Ce projet a pour objectif de déterminer les connexions dans le cerveau de deux populations de neurones distinctes qui composent une région cérébrale essentielle dans le contrôle de nos comportements et dont le dysfonctionnement est mis en cause dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques humaines. L'étude de cette connectivité anatomique chez les primates non humains revêt donc une importance translationnelle significative. En effet, les primates non humains disposent d'un large éventail de comportements, proches de ceux de l'homme, et leur cerveaux présente une organisation similaire à celle de l'humain. Cela permettra donc d'étendre les conclusions de cette recherche à l'homme et participer au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients souffrants d'un dysfonctionnement de cette région du cerveau.

Procédures

Chaque animal subira une imagerie par résonnance magnétique pour obtenir une image morphologique en 3 dimension du cerveau (15min de transport et 60min de procédure). Chacun des animaux sera également soumis à 3 à 4 chirurgies d'une durée de 3 à 5h chacune. Chaque chirurgie permettra l’enregistrement de l’activité neuronale (quelques minutes) durant la procédure de stimulation cérébrale, c'est-à-dire durant l’application impulsions électriques monophasiques uniques de faible intensités, sans danger pour l’animal (durée de 0.1-0.3 ms, intensité de 0.05-0.5 mA) à des fréquences de 0.1-1Hz

Impact sur les animaux

Au cours de la procédure d'imagerie par résonnance magnétique, les nuisances sont essentiellement liées à l'anesthésie qui peut entrainer une baisse de la température corporelle, des troubles respiratoires et/ou cardiaques. De plus, des douleurs/infections peuvent survenir suite aux interventions chirurgicales pour le placement des électrodes d'enregistrement et de stimulation.

Devenir

Une fois la procédure terminée, les animaux seront profondément anesthésiés et euthanasiés afin de pouvoir effectuer des analyses histochimiques post-mortem qui sont indispensables pour localiser les sites d'enregistrements de l'activité neuronale. Après constatation de la mort de l’animal, le cerveau sera retiré du crâne, congelé pour procéder aux analyses histologiques.

Remplacement

Notre projet à pour but de caractériser l'anatomie/connectivité d'une structure du cerveau qui contrôle nos comportements et qui dysfonctionne dans de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques, et de faciliter le développement de nouvelles approches thérapeutiques visant à normaliser son activité chez des patients souffrant de son dysfonctionnement. De ce fait, le recours au PNH (du fait de sa proximité avec l’homme en termes d’anatomie cérébrale, de répertoire comportemental etc.) est nécessaire.

Réduction

Pour mener notre étude, nous avons réduit au minimum le nombre d'animaux utilisés en planifiant soigneusement et en maximisant les données recueillies pour chaque animal. Comme nous ne disposons pas de données préalables dans la littérature pour déterminer précisément la taille de l'échantillon, nous avons choisi une méthode statistique qui recommande un échantillon de 5 à 10 animaux pour garantir des résultats fiables, et nous avons décidé d'utiliser six animaux. Ce petit nombre est suffisant pour des tests statistiques valides dans notre domaine, où les études sur les primates non humains utilisent souvent 3 à 5 animaux à cause de leur complexité.

Raffinement

Les singes seront hébergés dans des conditions standard (cycle lumière/obscurité de 12h avec lumière allumée de 7h00 à 19h00, ~ 60% d'humidité et ~ 22°C). Les animaux seront hébergés en groupe et bénéficieront d'un environnement enrichi (jouets, musique, fourrage). Le transport de l’animal vers la plateforme de bio imagerie située à proximité de l’animalerie se fera à l’aide d’une boîte de transport dédiée mise sur un chariot et protégée des regards extérieurs par une housse. L’animal anesthésié sera maintenu au chaud sous une couverture et bordé d’une bouillotte. Durant le transport et l'acquisition de l'imagerie par résonnance magnétique (15min de transport + 60min de procédure), les constantes physiologiques de l'animal seront contrôlées à l'aide d'un oxymètre. La chirurgie sera réalisée de façon stérile et sous anesthésie profonde à l'isoflurane/oxygène, après une induction à la kétamine. Une couverture antalgique avec de la Buprénorphine en préopératoire et du Metacam en postopératoire sera utilisée pour limiter la douleur de l’animal après l’intervention chirurgicale. Nous administrons un anesthésique local avant incision. Une sonde sera insérée dans le rectum des animaux pour contrôler la température. Le suivi des animaux est quotidien, assurée par du personnel qualifié pour cette espèce sur des critères comme la posture de l’animal, son activité, son interaction, sa nutrition. La surveillance est renforcée durant la période post opératoire et en cas d’apparition de troubles. La perte de poids, la déshydratation, la perte de poils et/ou un repli sur soi inhabituel entraineront une surveillance accrue de l'animal et les mesures nécessaires seront prises de concert avec le vétérinaire. Si la situation ne se normalise pas, l'animal sortira immédiatement du protocole.

Choix des espèces

Contrairement à d'autres espèces de vertebrés (e.g., rongeurs), le macaque possède une organisation corticale et un réseau des ganglions de la base semblables à celle de l'homme. Les enregistrements électrophysiologiques seront réalisés sur des animaux de plus de 36 mois, âge où leur système nerveux central est mature. Cela garantit une meilleure comparaison des résultats avec les caractéristiques observées chez l'adulte humain.

1 260 souris vont être utilisées, toutes tuées à l'issue pour extraire leur cerveau, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles reçoivent de douze à vingt-six injections ou gavages et développent des symptômes de dépendance aux opiacés et de sevrage. L'objet est d'identifier des traitements facilitant l'abstinence et limitant les troubles de l'humeur qui accompagnent la dépendance. Le porteur annonce quatre tests comportementaux, d'une durée de six à quarante-cinq minutes, sans préciser lesquels.

Objectifs

Les troubles de consommations aux opiacés sont en forte augmentations ces dernières années et ont des conséquences dévastatrices. Ce projet de recherche vise à identifier de nouveaux traitement pouvant limiter le développement des troubles de l’humeur (en particulier dépression) qui se développent lors de la mise en place d’une dépendance aux opiacés. Les opiacés agissent sur le « système opioïde » dans le cerveau. En conditions normales, ce système neuromodulateur régule la douleur, les processus de récompense, les réponses émotionnelles et les réponses au stress. L’exposition aux opiacés altère le fonctionnement de ce système, ce qui conduit aux troubles du comportement et de l'humeur. L’objectif de ce projet consiste à comprendre le développement de ces pathologies, en identifiant des traitements pouvant faciliter l'abstinence aux opiacés, en utilisant des modèles murins. Ce projet sera conduit en respectant la règle des 3R (remplacer –réduire –raffiner) visant à remplacer ou réduirechaque fois que possible le nombre d’animaux, ainsi qu’à optimiser les procédures pour minimiser l’inconfort des animaux tout en permettant d’étudier l’effet de l’exposition aux opiacés sur l’état émotionnel des animaux au long court (4 semaines).

Bénéfices attendus

Nous espérons trouver des nouveaux traitements pour faciliter l'abstinence aux opiacés et ainsi limiter les symptômes de désespoir et ainsi éviter la rechute ou re-consommation de substance pouvant mener à la mort par overdose des personnes avec des troubles de consommation.

Procédures

Les animaux vigiles seront soumis à des injections ou des gavages (de 12 à 26) et à des tests comportementaux (4). La durée d'une injection ou d'un gavage est de 30 secondes et un test comportemental dure de 6 minutes à 45 minutes.

Impact sur les animaux

Les animaux pourront présenter des symptômes d’addiction et de sevrage pouvant entrainer une douleur considérée comme modérée. Les injections répétées pourront également un stress modéré.

Devenir

Les animaux seront mis à mort afin d'extraire le cerveau pour des analyses moléculaire.

Remplacement

"Remplacement" : Pour résoudre ce projet, il est nécessaire d’utiliser un modèle animal qui reproduit à la fois la complexité comportementale mais aussi celle structurelle du système nerveux, notamment avec les réseaux complexes de structures interconnectées dans le système nerveux central chez l’Homme. Les modèles cellulaires ne nous permettraient pas de réaliser des études comportementales ni de reproduire cette complexité structurelle (multiples structures cérébrales impliquées). Il en va de même pour les effets moléculaires des opiacés, sur le cerveau et d’autres tissus de l’organisme, qui ne peuvent pas être étudiés en utilisant des modèles cellulaires. L’étude de ces effets nécessite donc l’analyse d’organismes vivants et entiers.

Réduction

"Réduction" : Les animaux utilisés étant de même parenté sanguine permet de réduire le nombre d’animaux tout en mettant potentiellement en évidence un effet statistiquement significatif. Ainsi, au regard des données de la littérature et de la variabilité interindividuelle attendue, les groupes expérimentaux destinés à caractériser les comportements liés aux effets de récompense seront constitués de 15 souris chacun (par sexe) identifié comme étant le minimum d’animaux nécessaires pour un résultat statistiquement significatif. De plus, chaque expérience sera menée en parallèle chez des souris mâles et femelles. Alors que l’addiction aux opiacés est plus fréquente chez l’homme que chez la femme, on sait très peu de choses sur les mécanismes neurobiologiques qui pourraient différer selon le sexe et contribuer à expliquer cette différence de vulnérabilité. Sur le plan éthique, il apparait essentiel d’aborder systématiquement cet aspect sur le plan de la recherche fondamentale, aussi bien pour maximiser la relevance des données obtenues pour la compréhension de l’addiction aux opiacés chez l’homme, que pour l’utilisation de tous les animaux obtenus lors de la reproduction de la lignée de souris que nous utiliserons.

Raffinement

"Raffiner" : Nous avons choisi d’utiliser des protocoles expérimentaux qui minimisent au maximum l’inconfort des animaux tout en permettant néanmoins d’étudier les propriétés aversives des opiacés. Les conditions d’hébergement sont optimisées en fonction des comportements naturels des rongeurs : les souris sont hébergées en groupe sociaux de 3 à 5 animaux par cage, et chaque cage est enrichie avec un barreau à ronger, des papiers absorbants et un dôme pour faire un nid. Avant de commencer les expérimentations les animaux seront pris en mains afin d’être habitués aux manipulateurs. Les souris seront également habituées aux expérimentations . Les sites d'injections seront alternés (gauche/droite) et des aiguilles à usage unique seront utilisées. Les souris seront laissées un minimum deux semaines d’acclimatation dans leur arrivée dans la zone d’expérimentation. En cas de bagarre importante les animaux seront séparés.

Choix des espèces

La souris est aujourd’hui utilisée comme modèle standard pour l’étude de la plupart des pathologies de son génome. Les souris sont un modèle privilégié pour la recherche biomédicale et sont désormais utilisées comme modèles standard pour l'étude de la fonction neuronale et des réponses comportementales associées en conservant une complexité structurelle et intégrative intacte du système nerveux. Pour ce projet, des animaux adultes, âgés de 8 semaines au début de l’expérience, seront utilisés. Les souris seront adultes, car l’étude repose sur l’exploration de comportements complexes qui nécessitent des systèmes neurobiologiques matures et adultes.

Cinq semaines avant le premier test, 57 % des animaux subissent une chirurgie de trente à quarante-cinq minutes destinée à permettre l'enregistrement de leur activité neuronale. 1 480 souris vont être utilisées, toutes tuées à l'issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Il s'agit de provoquer une mémoire de peur pathologique, analogue à celle des états de stress post-traumatique, puis de mesurer le rôle des récepteurs cannabinoïdes de type 1 dans son acquisition. Le porteur retient la souris parce que le modèle d'altération de la mémoire traumatique a été établi chez elle et que le matériel comportemental est dimensionné pour cette espèce.

Objectifs

Les états de stress post-traumatiques (EPST) ont une prévalence importante dans le monde et sont extrêmement invalidant pour les patients en souffrant. Une des caractéristiques majeures de ces troubles correspond à une altération qualitative de la mémoire associant (i) une hypermnésie émotionnelle, i.e. intrusion des souvenirs traumatiques dans un contexte ordinaire et sûr de la vie quotidienne, et (ii) une amnésie contextuelle, i.e. impossibilité du patient à précisément décrire le contexte péri-traumatique. De plus, les stratégies thérapeutiques pour ces troubles ne sont que très limitées avec un fort taux de rechute, cela étant en grande partie dû à une grande méconnaissance des mécanismes neurobiologiques sous-jacent. Le système endocannabinoïde, et plus particulièrement les récepteurs cannabinoïdes de type 1 , sont un des systèmes majeurs régulant les comportements de stress. L’objectif de ce projet est de caractériser l’implication des récepteurs CB1 dans l’acquisition et l’expression de cette mémoire, ce qui pourrait permettre de proposer un potentiel mécanisme neurobiologique sous-tendant ces pathologies, ainsi qu’une éventuelle stratégie thérapeutique.

Bénéfices attendus

Par la caractérisation d’un mécanisme neurobiologique sous tendant la mémoire traumatique, ce projet permettra d’ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, notamment en ciblant les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1.

Procédures

Les animaux de ce projet seront tous soumis à un test de mémoire d'une durée comprise entre 2.5 et 6min par jour sur 4 jours, ainsi qu’à des injections (1 ou 2 selon le groupe expérimental, réalisées au jour 2 du test de mémoire). Parmi l’ensemble des animaux du projet, 57% subiront en plus au préalable (minimum 5 semaines avant le test comportemental) une intervention chirurgicale d’environ 30 à 45 minutes sous anesthésie avec pré, péri- et post médication permettant de minimiser le stress et la douleur qui permettra l’étude de l’activité neuronale.

Impact sur les animaux

Notre étude repose sur l’utilisation d’un test de mémoire associé à des injections permettant d’étudier le développement d’une forme de mémoire émotionnelle ce qui peut générer un stress temporaire chez l’animal. Aussi, l’étude de l’activité neuronales requiert une intervention chirurgicale préalable pouvant engendrer de la douleur et du stress, qui seront pris en charge par l’utilisation de médication avant, pendant et après l’acte chirurgical associées à un suivi méticuleux de la récupération post-opératoire. Ces nuisances entrainent une classe de sévérité « modérée ».

Devenir

Les animaux seront mis à mort à l’issue du protocole comportemental afin d’éviter tout stress/souffrance supplémentaire. Les animaux ayant subit une intervention chirurgicale seront mis à mort à l’issue de la procédure comportementales afin de s’assurer de la réussite de la chirurgie et d’étudier l’activité du cerveau.

Remplacement

L’utilisation d’animaux dans ce projet se justifie par (i) l’absence de modèle in vitro permettant l’étude des processus de mémorisation et (ii) la nécessité de manipuler l’expression et/ou l’activité des récepteurs CB1 lors de ces processus. L’organisation du système nerveux des souris est suffisamment proche de l’espèce humaine pour pouvoir raisonnablement extrapoler les observations faites sur ces animaux.

Réduction

Le nombre de souris se justifie de par l’utilisation d’un nombre suffisant d’animaux dans chacun des groupes expérimentaux pour permettre des analyses statistiques concluantes. Un nombre inférieur pourrait impliquer une réplication de l’expérience ce qui induit l’utilisation d’un nombre encore plus important d’animaux.

Raffinement

Toutes les souris du projet seront hébergées dans une animalerie agréée disposant d’une régulation de température, d’hygrométrie et du cycle jour/nuit (12h/12h). Les animaux seront tous hébergés collectivement avec du matériel de nidification adapté au nombre d’animaux, ainsi que de l’eau de boisson et de la nourriture ad libitum. Les cages seront changées une fois par semaine tout en maintenant le plus possible le matériel de nidification lors du changement afin de conserver l’empreinte olfactive et ainsi diminuer le stress. Toutes les souris seront quotidiennement observées permettant ainsi de détecter précocement tout changement. Si besoin, l’animal sera soigné et/ou surveillé, avec consultation du vétérinaire. Pour les animaux subissant une intervention chirurgicale, le stress et la douleur potentielle seront pris en charge par la mise en place de pré-, péri- et post-médication adaptée associées à un suivi méticuleux de l’animal.

Choix des espèces

L’espèce animale est la souris adulte. Cela se justifie par sa proximité phylogénétique avec l’Homme et la présence de comportement similaires notamment concernant les processus de mémoire, d’intérêt pour le présent projet. En effet, la plupart des études sur les mécanismes de la mémoire émotionnelle ont été obtenu chez cette espèce. De plus l’utilisation de souris permet l’étude au niveau (sub)cellulaire via des techniques histologiques. Enfin le modèle central à ce projet, i.e. l’altération qualitative de la mémoire de type EPST, a été établi chez la souris. Aussi, l’ensemble du matériel comportemental utilisé est dimensionné pour cette espèce. Les souris utilisées seront toutes à l’âge adultes (8-16 semaines) le modèle ayant été validé à ces âges. De plus, l’expression et la distribution des récepteurs CB1 varie au cours du développement ce qui pourrait altérer les conclusions du présent projet.

Pour distinguer ce que la perte de dopamine abîme dans la motricité et ce qu'elle abîme dans la prise de décision, 860 rats vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun subit une chirurgie intracérébrale d'une heure trente, puis des tests quotidiens de 45 minutes pendant 21 jours, répétés trois fois à quatre semaines d'intervalle, avec une restriction alimentaire à 15 ou 16 grammes de croquettes par jour sur toute la durée du test. 172 rats sont opérés une dernière fois sous anesthésie sans réveil, pour prélever leur cerveau. Le RNT annonce 200 rats rendus à l'élevage dans son champ chiffré et 20 animaux replacés vers d'autres projets dans sa narration, sans expliquer l'écart.

Objectifs

La maladie de Parkinson est une maladie qui affecte le système nerveux, entraînant la perte de cellules responsables de la production de dopamine, une substance chimique essentielle pour contrôler les mouvements et certaines fonctions cognitives. Des recherches précédentes sur des rats ont montré que la perte de ces cellules peut nuire à leur capacité à s'adapter à des changements, appelée flexibilité comportementale, ce qui affecte à la fois leurs mouvements et leurs décisions. Ce projet vise à explorer comment la maladie de Parkinson impacte différents circuits neuronaux dans le cerveau, en se concentrant sur deux fonctions principales : la motricité (comment nous bougeons) et les fonctions exécutives (comment nous prenons des décisions). Plus précisément, ce projet cherche à déterminer si la perte de dopamine, selon la flexibilité comportementale initiale des animaux, entraîne des problèmes dans ces deux domaines.

Bénéfices attendus

En comprenant mieux les déficits cognitifs et moteurs, des interventions plus efficaces pourraient être mises en place, améliorant ainsi la qualité de vie des patients. Ces expériences devraient aider à mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la maladie de Parkinson et comment ces mécanismes se traduisent par des difficultés à la fois dans les mouvements et la prise de décision. Ce projet pourrait non seulement enrichir notre connaissance de la maladie, mais aussi avoir sur le long terme des retombées concrètes sur la prise en charge des patients.

Procédures

Tous les animaux vigiles réaliseront 2 tests comportementaux : 1 test d'une durée de 3 minutes tous les jours pendant 3 jours et 1 autre test d'une durée de 45 minutes tous les jours pendant 21 jours avec 3 répétitions espacées de 4 semaines. Tous les animaux, anesthésiés et sous couverture antalgique, auront une chirurgie intracérébrale d'une durée d'1 heure et 30 minutes. En amont et après la chirurgie, tous les animaux vigiles recevront au total 2 injections sous cutanée d'antalgique (durée de l'intervention : 15 secondes). 172 animaux anesthésiés avec antalgie auront 1 chirurgie sans réveil pour le prélèvement du cerveau.

Impact sur les animaux

Les tests comportementaux peuvent induire un léger stress transitoire dû à l'isolement de l'animal au cours de la réalisation du test 2 et à la légère contention au cours du test 1. La chirurgie peut induire un léger stress au réveil des animaux ainsi qu'une légère perte de poids et des douleurs/un inconfort au cours de premiers jours suivant l'acte chirurgical qui sont minimisés par une couverture antalgique. L’induction de la maladie va induire un ralentissement global de l’activité locomotrice et des difficultés de motricité fine. Inconfort transitoire de la contention ou léger stress lors de la pesée hebdomadaire. Lors du suivi post chirurgical, l’animal peut ressentir un inconfort lors de l’injection d’analgésique en sous cutané. La restriction alimentaire (15-16g de croquettes/ animaux/jour) durant 21 jours lors de la phase du test 2 peut induire un léger stress.

Devenir

Tous les animaux de la procédure seront mis à mort en fin afin de récupérer les cerveaux pour analyse 20 animaux seront replacés pour être utilisés dans d’autres projets. La décision est prise par le porteur de projet.

Remplacement

Les approches de modélisations informatiques ou basées sur des cultures cellulaires sont impossibles à mettre en place dans ce projet puisque nous nous intéressons aux modifications de réseaux neuronaux et aux comportements associés.

Réduction

Le nombre d’animaux dans chaque groupe expérimental a été calculé à l'aide d'un test statistique qui tient compte de la variabilité du vivant et permet d'obtenir des résultats robustes. La standardisation des conditions expérimentales et la maitrise des facteurs environnementaux décrits dans le paragraphe raffinement contribuent à limiter la variabilité.

Raffinement

Les expérimentations sont réfléchies de façon à minimiser au maximum l’inconfort, la douleur, la détresse ou l’angoisse des animaux au cours des différentes procédures de ce projet. Lors de la chirurgie nous aurons recours à l’anesthésie générale (gazeuse, facilement modulable et permettant un réveil rapide et plus confortable) avec surveillance de la température corporelle, additionnée d’une anesthésie locale en présence d’antalgique. Le traitement antalgique sera poursuivi au lendemain de la chirurgie soit 48h de couverture antalgique. Des points limites gradés, précis et adaptés ont été définis de façon à obtenir un arbre décisionnel en fonction des observations faites et aboutir à une gestion optimale de ceux-ci. Des critères d'arrêt de souffrances sont définis. Les animaux sont hébergés deux par cage avec eau et nourriture ad libitum. L’hébergement en animalerie est réalisé en portoir ventilé, dans des pièces à température et hygrométrie régulées et contrôlées selon les normes en vigueur. Un enrichissement avec des bâtons de bois est mis dans les cages d'hébergement permettant aux rats d'assouvir leur besoin de ronger. Les animaux sont manipulés au minimum de façon hebdomadaire tout au long du projet permettant une habituation à un binôme d’expérimentateurs, qui reste le même tout au long de l’étude.

Choix des espèces

L’espèce animale utilisée est le rat. La lignée de rat a été choisie en raison des données déjà disponibles pour la modélisation de la maladie de Parkinson. De plus, ces rats viennent de croisements entre différentes familles, ce qui réduit la consanguinité (ils ne sont pas tous très proches génétiquement). Cela permet de maintenir une diversité génétique, offrant ainsi un meilleur reflet de la variabilité observée chez l’Homme et permettant d’obtenir des groupes présentant des flexibilités comportementales différentes. Les animaux seront utilisés à l'âge adulte (11 semaines au moment de la chirurgie) puisque nous avons besoin d'avoir des circuits et systèmes neuronaux entièrement développés